|
|
Molekulárně modelovací studie potenciálních inhibitorů mykobakteriální enoyl-reduktasy
Slovák, František ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Diplomant: František Slovák Vedoucí práce: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Název diplomové práce: Molekulárně modelovací studie potenciálních inhibitorů mykobakteriální enoyl-reduktasy. Tuberkulóza je celosvětově rozšířené infekční onemocnění. Největším problémem dnešní doby jsou multi a kompletně rezistentní kmeny Mycobacterium tuberculosis, které nereagují na žádná dosud známá léčiva. Hlavním důvodem vysoké odolnosti a lékové rezistence bacila je složení jeho buněčné stěny. Ta obsahuje vysoký podíl mykolových kyselin. Syntéza mykolových kyselin probíhá v několika krocích. Finálním krokem je katalytická redukce enzymem enoyl ACP-reduktázou (InhA). Tato práce byla zaměřena na hledání nových potenciálních látek, které by byly schopné tento enzym inhibovat. K hledání těchto látek bylo použito metod výpočetní technologie a molekulového modelování. Úprava krystalografických struktur proběhla v programu Maestro a dockování v programu MOE. Pomocí molekulového dockingu bylo na 3 krystalografických strukturách enzymu InhA otestováno přes 30 000 molekul z databáze ZND (Zink natural derivates). Z tohoto počtu bylo vybráno 8 molekul, jejichž výsledky po provedení dockingu nasvědčovaly...
|
|
|
Modulace aktivity acetylcholinesterasy vybranými organickými látkami
Vavrošová, Petra ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Petra Vavrošová Vedoucí DP: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Název práce: Modulace aktivity acetylcholinesterasy vybranými organickými látkami Acetylcholinesterasa je životně důležitý enzym pro svou schopnost ukončení nervového impulsu cestou rozkladu neuromediátoru acetylcholinu. Inhibitory cholinesteras jsou látky užívané v mnoha odvětvích, ať už jako léčiva, pesticidy, nebo látky zneužívané jako biologické zbraně. V této práci se metodou sledování poklesu aktivity enzymu působením vybraných látek zjišťovala přítomnost inhibice, její míra a charakter. K experimentům byli vybráni zástupci tříd organických rozpouštědel, solí kovů, či látky jiné, jako je např. želatina, takrin, kofein. Ke zjištění poklesu aktivity acetylcholinesterasy byla použita spektrofotometrická metoda dle Ellmana, data byla vyhodnocena pomocí grafických znázornění podle Dixona a Boltzmanna. K pokusům byla použita acetylcholinesterasa z elektrického úhoře. Výsledky poukázaly na schopnost celé řady látek inhibovat acetylcholinesterasu, u jiných naopak tuto vlastnost vyvrátily. Existence inhibitorů cholinesteras se potvrdila jak u řady zástupců solí kovů, tak u organických rozpouštědel. Výstup práce má...
|
|
|
Polymeric stabilizers maintaining the supersaturation solubility of itraconazole nanocrystals after dissolution process
Kubačková, Jana ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Paraskevopoulos, Georgios (oponent)
Názov diplomovej práce: Polymérne stabilizátory udržujúce nasýtenosť roztoku po rozpustení nanokryštálov itrakonazolu Autor: Jana Kubačková Katedra: Katedra farmaceutickej technológie Školiteľ: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Školiteľ-špecialista: doc. Leena Peltonen, Ph.D. Snaha o zvýšenie biodostupnosti vo vode veľmi ťažko rozpustných liečiv je stále otázkou. Jednou z techník zlepšujúcich rozpustnosť liečiv vo vode, a teda následne podporujúcich biodostupnosť, je vytvorenie nanočastíc. Avšak biodostupnosť je určovaná koncentráciou rozpusteného liečiva v čase absorpcie. Táto skutočnosť zdôrazňuje dôležitosť udržania vysokej koncentrácie rozpusteného liečiva až po miesto absorpcie. Dostatočne stabilizované nanokryštalické liečivá ponúkajú riešenie tohto problému. V tejto diplomovej práci je prezentovaná príprava tuhých nanokryštálov anitmykotického agens itrakonazolu (ITZ). K príprave nanosuspenzie bolo použité mokré mletie, nanosuspenzia bola stabilizovaná binárnou zmesou stabilizátorov alebo jediným stabilizátorom. Bol použitý inhibítor agregácie Poloxamer 407 (F127) v kombinácii s polymérnym inhibítorom precipitácie/zrážania hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) alebo polyvinylpyrolidon (PVP) v rôznych pomeroch, prípadne samotný inhibítor precipitácie. Nanorozmery boli stanovené pomocou dynamického...
|
|
|
Syntéza substituovaných pyrazino[2,3-b]pyrazinů jako prekurzorů azaftalocyaninů
Šebl, René ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ CHEMIE A KONTROLY LÉČIV Jméno: René Šebl Školitel: Doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D Název práce: Syntéza substituovaných pyrazino[2,3-b]pyrazinů jako prekurzorů azaftalocyaninů Téma mé diplomové práce byla syntéza azaftalocyaninů obsahujících pyrazinopyrazinovou jednotku. Tyto molekuly byly dosud publikovány pouze v několika málo publikacích. Jelikož jsou tyto molekuly rozšířeny o jedno pyrazinové jádro na každé jednotce, dochází k rozšíření konjugovaného systému vazeb, což vede k zvýšené absorpci ve vyšších oblastech viditelného spektra. V prvním kroku jsem se soustředil na syntézu prekurzorů pro následnou cyklotetramerizaci. Společnou molekulou pro přípravu různých prekurzorů je 6,7- dichlorpyrazino[2,3-b]pyrazin-2,3-dikarbonitril. Následnou nukleofilní substitucí byly připraveny různé molekuly vázané přes heteroatomy, jako je kyslík nebo dusík. Další možností přípravy prekurzorů, kterou jsem zkoušel je kondenzace 5,6-diaminopyrazin-2,3- dikarbonitrilu s alifatickým diketonem. Ovšem tento pokus nevedl k úspěšné přípravě daného prekurzoru. Ve druhém kroku byly provedeny pokusy o cyklotetramerizaci různých prekurzorů. Podařilo se nám cyklotetramerizovat pouze jeden prekurzor a to 6,7-bis(2,6-...
|
|
|
Příprava biodegradovatelných nanočástic pro dodání hydrofilních makromolekulárních léčiv
Szanyiová, Alexandra ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Dittrich, Milan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické technologie Školiteľ: PharmDr. Ondřej Holas, PhD. Poslucháč: Alexandra Szanyiová Názov diplomovej práce: Príprava biodegradovateľných nanočastíc pre podanie hydrofilných makromolekulárnych liečiv Práca sa zaoberá prípravou nanočastíc enkapsulujúcich hydrofilné makromolekulárne látky (napr. proteíny). Nanočastice sa pripravovali pomocou polyméru PLGA, nasyntetizovaného na Katedre farmaceutickej technológie. Ako modelové látky sa používali Rodamín B, fluorescenčne značený dextran a fluorescenčne značený albumín. Zvolenými metódami prípravy boli duálna emulgácia a nanoprecipitačná metóda. Následne prebiehali tri cykly centrifugácie k oddeleniu nanočastíc od média. Sledoval sa efekt rozličných polymérov a stabilizátorov na výsledné parametre častíc. Konkrétne sa zisťovali rozdiely vo veľkosti, zeta potenciálu a úspešnosti enkapsulácie. Zmeny v hodnotách týchto parametrov vznikali v závislosti od zvolených polymérov, stabilizátorov, enkapsulovanej látky, doby centrifugácie. Získané nanočastice dosahovali veľkosť od 150-474 nm a zeta potenciál približne 30 mV. Dosiahnutie úspešnej enkapsulácie proteínu bolo naším hlavným zameraním, pričom jeho množstvá v nanočasticiach mali oproti enkapsulovanému rodamínu a...
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva V.
Horová, Anna ; Marek, Jan (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Diplomant: Anna Horová Vedoucí práce: PharmDr. Jan Marek, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva V. TBC je celosvětově rozšířené specifické infekční onemocnění, ke kterému přispívá zvýšená migrace obyvatelstva, šíření HIV a nárůst MDR-TB, a to i extrémně rezistentních kmenů. Právě pro nárůst MDR-TB rezistentních mykobakterií byla tato práce zaměřena na přípravu a vývoj dalších možných antituberkulotik (derivátů pyrazinu). Ve výzkumu nových léčiv je kladen důraz na zásah do působení enzymů důležitých pro životaschopnost mykobakterií. V rámci mé diplomové práce byly připraveny deriváty pyrazinu modifikací již klinicky užívaného léčiva pyrazinamidu. PZA je důležitou složkou v krátkodobé léčbě TBC, mající sterilizační aktivitu, schopnost účinkovat v kyselém prostředí a má významnou synergii s rifampicinem. Malá molekula PZA je prekurzorem pyrazinové kyseliny aktivované pyrazinamidázou nebo nikotinamidázou. Hydrolýzou PZA v mykobakteriálních buňkách vzniká pyrazinkarboxylová kyselina (POA). V experimentální části jsme se zabývali obměnou molekuly pyrazinamidu a přípravou jeho nových derivátu s potenciální antituberkulotickou aktivitou. Vazbou přes...
|
|
|
Molekulárně modelovací studie potenciálních inhibitorů acetylcholinesterasy.
Kratochvíl, Jakub ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Marek, Jan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutická chemie kontrola léčiv Vedoucí práce: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Diplomant: Jakub Kratochvíl Název diplomové práce: Molekulárně modelovací studie potencionálních inhibitorů acetylcholinesterasy. Tato práce se zabývá využitím molekulárního dockingu pro ověření schopnosti vybraných látek inhibovat enzymy acetylcholinesterasu a butyrylcholinesterasu. Jako ligandy vázající se do aktivního místa enzymu byly vybrány známé inhibitory AChE (donepezil, takrin, galanthamin, huperzin A), u kterých byla ověřena jejich aktivita. Dále byly zkoumány látky s určitým inhibičním potenciálem, který byl ve většině případů potvrzen. Pro studie byly použity známé struktury cholinesteras z lidského organismu a dále z Parejnoka kalifornského (Torpedo californica). Samotná experimentální část probíhala na PC s pomocí programů MGL Tools, PyMOL, Chimera a Autodock Vina.
|
|
|
In silico screening of SIRT6 inhibitors
Kučera, Tomáš ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Název práce: In silico screening inhibitorů SIRT6 Autor: Tomáš Kučera Katedra: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Vedoucí diplomové práce: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Školitel-specialista: Maija Lahtela-Kakkonen, Ph.D. Abstrakt: SIRT6 je nazýván NAD-dependentní protein deacetylasa sirtuin-6 a je členem proteinové rodiny sirtuinů. Moduluje acetylaci histonu H3 (klinicky důležitých Lys9 a Lys56). SIRT6 je zajímavým cílem léčiv vzhledem k jeho roli při replikaci DNA, glykolýze a zánětu - proto je vývoj inhibitorů SIRT6 významný v souvislosti s diabetes mellitus, artritidou a rakovinou. Cílem práce bylo najít nové molekuly inhibující deacetylační aktivitu SIRT6 za využití metod výpočetní chemie a molekulového modelování. Snažili jsme se najít zejména nové struktury, které by bylo možné optimalizovat v dalších fázích cesty za léčivem. Jako vstupní data bylo použito 9 inhibitorů a krystalová struktura SIRT6 (PDB kód 3K35). Ze skupiny metod založených na ligandech byly vybrány farmakofor a chemická podobnost, z metod založených na struktuře to pak byl molekulový dock- ing. Farmakofor byl definován po strukturálním srovnání čtyř známých ligandů a testován na souboru ligandů a neligandů. Jako vzor...
|
|
|
Příprava a hodnocení lipidických nanočástic jako nosičů léčiv
Kučerová, Kateřina ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Vraníková, Barbora (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutické technologie Školitelé: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Konzultant: Mgr. Jana Kubačková Posluchač: Kateřina Kučerová Název diplomové práce: Příprava a hodnocení lipidických nanočástic jako nosičů léčiv Pevné lipidové nanočástice (SLN) a nanostrukturované lipidické nosiče (NLC) jsou slibnými systémy pro doručování léčiv. Jejich schopnost enkapsulovat jak lipofilní, tak hydrofilní molekuly a biokompatibilita a biodegradovatelnost použitých lipidů z nich činí vhodnou alternativu pro již zavedené nosiče léčiv. Cílem této práce bylo stanovit vhodné poměry jednotlivých lipidů a surfaktantů, které povedou k tvorbě částic s vhodnými vlastnostmi (zejména redukce velikosti a polydisperzity částic, vysoký absolutní zeta-potenciál), dále studovat stav a termodynamické chování částic a použitých lipidů a zkoumat enkapsulační efektivitu pro léčivo. K přípravě nanočástic byla využita metoda nanoprecipitace s kyselinou stearovou jako pevným lipidem, v případě přípravy NLC byl použit isopropylmyristát jako tekutý lipid. Jako nejlepší volba pro zisk částic o zamýšlených charakteristikách se jevilo použití Kolliphoru® P 188 jako surfaktantu a Spanu® 20 jako ko-surfaktantu. Ukázalo se, že s nižšími použitými koncentracemi surfaktantu...
|
|
|
Příprava polymerních farmaceutických nanočástic: optimalizace procesu
Bárta, Michal ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Vraníková, Barbora (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutické technologie Školitel: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Posluchač: Michal Bárta Název diplomové práce: Příprava farmaceutických nanočástic: optimalizece procesu Farmaceutické, polymerní nanočástice fungují mimo jiné jako nosiče léčiv. Unikátní jsou nejen díky subcelulární velikosti, ale také protože jsou biodegradabilní a biokompatibilní. Výhodou je možnost připravy selektivních částic, které jsou schopny kontrolovaně a dlouhodobě uvolňovat léčivo. K tvorbě polymerních nanočástic se používají metody přípravy z hotových polymerů nebo polymerací z monomerů. Cílem této práce byla optimalizace procesu tvorby polymerních nanočástic a studování vlivu použitého rozpouštědla. Využívalo se metody odpařování rozpouštědla a nanoprecipitace. Sledovanými parametry byla velikost výsledných částic, jejich polydisperzita a zeta potenciál. Granulometrické a elektrické vlastnosti částic byly měřeny na přístroji Zetasizer ZS 90. Měření dokázalo, že pro přípravu malých nanočástic s nízkou polydisperzitou a dostatečnou stabilitou je vhodnější použít metodu nanoprecipitace. Z výsledků granulometrické analýzy nanočástic připravených metodou odpařování je zjevné, že menší částice poskytují převážně větvené polymery . Jako nejlepší rozpouštědlo se...
|
host ::
RSS.