|
|
Vztah mezi strukturou a účinností potenciálních reaktivátorů acetylcholinesterasy I
Holas, Ondřej ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Pohanka, Miroslav (oponent)
Souhrn Vztah mezi strukturou a úcinností potenciálních reaktivátoru acetylcholinesterasy Organofosforové slouceniny (OF) se používají jako pesticidy v zemedelství a v prumyslu jako inhibitory horení ci zmekcovadla. Pro vojenské úcely byly vyvinuty nervove paralytické látky (NPL, pr. tabun, sarin, soman, VX). Jejich toxický úcinek je založen na fosfonylaci resp. fosforylaci aktivního místa enzymu, kde se kovalentne váží na serinový hydroxyl (Ser200) aktivního místa acetylcholinesterasy.(AChE) Soucasná standartní lécba pri intoxikacích OF se skládá z podání oximových reaktivátoru ve spojení s anticholinergním lécivem (prednostne atropinem). Žádný z dosud známých reaktivátoru však není schopen uspokojive reaktivovat AChE inhibovanou všemi typy OF. Cílem naší práce byla studie vztahu mezi strukturou a aktivitou nových reaktivátoru AChE proti intoxikaci paraoxonem in vitro a jejich srovnání se slouceninami v soucasnosti dostupnými. Pro vyhodnocení reaktivace byl zvolen standartní in vitro test s použitím homogenátu potkaního mozku.
|
|
|
Nanofiltrace
Heidrová, Hana ; Kučera, Radim (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Nanofiltrace Diplomová práce Kandidát: Hana Heidrová Školitel: doc. PharmDr. Radim Kučera, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Tomáš Holas, Ph.D. Nanofiltrace je tlakový membránový proces, pro který je specifické využívání polopropustných membrán s velikostí pórů v řádu 1 nm. Tato metoda se hojně využívá pro separaci nízkomolekulárních látek. Ve farmacii má své uplatnění například při izolaci produktů. Tato diplomová práce se zabývá popisem chování tří komerčně vyráběných nanofiltračních membrán a také ověřením jejich potenciálního uplatnění v procesu výroby námelových alkaloidů. Teoretická část se soustřeďuje především na popis tlakových membránových procesů, využití nanofiltrace v různých odvětvích lidské činnosti a dále na současné a historické využití námelových alkaloidů v terapii a popis jejich vlastností. Praktická část je zaměřena zejména na zkoumání vlivu různých experimentálních parametrů na hodnoty retence vybraných námelových alkaloidů (především kyseliny lysergové a isolysergové). Dosažené výsledky jsou vzájemně porovnány a kriticky vyhodnoceny. Klíčová slova: tlakové membránové procesy, nanofiltrace, námelové alkaloidy
|
|
|
Lipidické nanočástice jako platforma pro dodání léčiv
Voldřichová, Lenka ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Svačinová, Petra (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Farmaceutické technologie Školitel: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Konzultant: Mgr. Jana Kubačková Posluchač: Lenka Voldřichová Název diplomové práce: Lipidické nanočástice jako platforma pro dodání léčiv Lipické nanočástice, jako nově vyvíjené lékové formy, mohou překonat mnoho nedostatků běžných lékových forem. Jejich potenciál lze využít zejména při prodlouženém, kontrolovaném a cíleném uvolňování. Také mohou zvýšit biodostupnost léčiv, zejména u těch špatně rozpustných a umožňují také tzv. targeting, což způsobí zvýšené hromadění lipidických nanočástic v určité tkání oproti ostatním tkáním. Cílem práce bylo připravit lipidické nanočástice vhodnou metodou přípravy a optimalizovat složení lipidů a surfaktantů tak, aby byly připraveny nanočástice, vhodné pro enkapsulaci léčiva. Částice byly připravovány emulzní odpařovací metodou. Jejich charakterizace byla provedena pomocí přístroje Zetasizer, kterým byla měřena velikost částic a zeta potenciál. Vlastnosti formulací byly hodnoceny z hlediska velikosti nanočástic, jejich polydisperzity, zeta potenciálu i vlastností formulace. Dále byla prováděna analýza diferenciální skenovací kalorimetrií u vybraných formulací. Vybraná finální formulace je složená z 25 mg...
|
|
|
Reologické chování větvených polyesterů
Martiška, Juraj ; Šnejdrová, Eva (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmaceutické technologie Jméno a příjmení: Juraj Martiška Název diplomové práce: Reologické chování větvených polyesterů Školitel: PharmDr. Eva Šnejdrová, Ph.D Tato práce se zabývá studiem reologických a termických vlastností potencionálního polyesterového nosiče léčiv, složeného z ekvimolárního podílu kyselin D,L-mléčné a glykolové, větveného tripentaerythritolem v koncentraci 3% a jeho analogů plastifikovaných methylsalicylátem v různých koncentracích. Teoretická část se zabývá charakterizací polymerů, jejich plastifikací a rotační reometrií. V experimentální části byly připraveny plastifikované polyestery, pomocí DCS byly zjištěny hodnoty skelných přechodů a na rotačním reometru proběhlo testování jejich reologického chování. Z výsledků termické analýzy vyplývá, že methylsalicylát výrazně snižuje teplotu skelného přechodu testovaného polyesteru a jeví se proto jako vhodný plastifikátor. Výsledná data z reologické analýzy ukazují, že plastifikovaný 3T polymer vykazuje pseudoplastické chování při teplotě 25 řC a koncentraci methylsalicylátu 20 %, kdy je viskozita soustavy nejvyšší. Se zvyšující se teplotou a koncentrací methylsalicylátu viskozita soustav výrazně klesá a nastává přechod k newtonskému chování. Tixotropní...
|
|
|
Molekulárně modelovací studie potenciálních inhibitorů mykobakteriální enoyl-reduktasy
Slovák, František ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Diplomant: František Slovák Vedoucí práce: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Název diplomové práce: Molekulárně modelovací studie potenciálních inhibitorů mykobakteriální enoyl-reduktasy. Tuberkulóza je celosvětově rozšířené infekční onemocnění. Největším problémem dnešní doby jsou multi a kompletně rezistentní kmeny Mycobacterium tuberculosis, které nereagují na žádná dosud známá léčiva. Hlavním důvodem vysoké odolnosti a lékové rezistence bacila je složení jeho buněčné stěny. Ta obsahuje vysoký podíl mykolových kyselin. Syntéza mykolových kyselin probíhá v několika krocích. Finálním krokem je katalytická redukce enzymem enoyl ACP-reduktázou (InhA). Tato práce byla zaměřena na hledání nových potenciálních látek, které by byly schopné tento enzym inhibovat. K hledání těchto látek bylo použito metod výpočetní technologie a molekulového modelování. Úprava krystalografických struktur proběhla v programu Maestro a dockování v programu MOE. Pomocí molekulového dockingu bylo na 3 krystalografických strukturách enzymu InhA otestováno přes 30 000 molekul z databáze ZND (Zink natural derivates). Z tohoto počtu bylo vybráno 8 molekul, jejichž výsledky po provedení dockingu nasvědčovaly...
|
|
|
Modulace aktivity acetylcholinesterasy vybranými organickými látkami
Vavrošová, Petra ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Petra Vavrošová Vedoucí DP: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Název práce: Modulace aktivity acetylcholinesterasy vybranými organickými látkami Acetylcholinesterasa je životně důležitý enzym pro svou schopnost ukončení nervového impulsu cestou rozkladu neuromediátoru acetylcholinu. Inhibitory cholinesteras jsou látky užívané v mnoha odvětvích, ať už jako léčiva, pesticidy, nebo látky zneužívané jako biologické zbraně. V této práci se metodou sledování poklesu aktivity enzymu působením vybraných látek zjišťovala přítomnost inhibice, její míra a charakter. K experimentům byli vybráni zástupci tříd organických rozpouštědel, solí kovů, či látky jiné, jako je např. želatina, takrin, kofein. Ke zjištění poklesu aktivity acetylcholinesterasy byla použita spektrofotometrická metoda dle Ellmana, data byla vyhodnocena pomocí grafických znázornění podle Dixona a Boltzmanna. K pokusům byla použita acetylcholinesterasa z elektrického úhoře. Výsledky poukázaly na schopnost celé řady látek inhibovat acetylcholinesterasu, u jiných naopak tuto vlastnost vyvrátily. Existence inhibitorů cholinesteras se potvrdila jak u řady zástupců solí kovů, tak u organických rozpouštědel. Výstup práce má...
|
|
|
Polymeric stabilizers maintaining the supersaturation solubility of itraconazole nanocrystals after dissolution process
Kubačková, Jana ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Paraskevopoulos, Georgios (oponent)
Názov diplomovej práce: Polymérne stabilizátory udržujúce nasýtenosť roztoku po rozpustení nanokryštálov itrakonazolu Autor: Jana Kubačková Katedra: Katedra farmaceutickej technológie Školiteľ: PharmDr. Ondřej Holas, Ph.D. Školiteľ-špecialista: doc. Leena Peltonen, Ph.D. Snaha o zvýšenie biodostupnosti vo vode veľmi ťažko rozpustných liečiv je stále otázkou. Jednou z techník zlepšujúcich rozpustnosť liečiv vo vode, a teda následne podporujúcich biodostupnosť, je vytvorenie nanočastíc. Avšak biodostupnosť je určovaná koncentráciou rozpusteného liečiva v čase absorpcie. Táto skutočnosť zdôrazňuje dôležitosť udržania vysokej koncentrácie rozpusteného liečiva až po miesto absorpcie. Dostatočne stabilizované nanokryštalické liečivá ponúkajú riešenie tohto problému. V tejto diplomovej práci je prezentovaná príprava tuhých nanokryštálov anitmykotického agens itrakonazolu (ITZ). K príprave nanosuspenzie bolo použité mokré mletie, nanosuspenzia bola stabilizovaná binárnou zmesou stabilizátorov alebo jediným stabilizátorom. Bol použitý inhibítor agregácie Poloxamer 407 (F127) v kombinácii s polymérnym inhibítorom precipitácie/zrážania hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) alebo polyvinylpyrolidon (PVP) v rôznych pomeroch, prípadne samotný inhibítor precipitácie. Nanorozmery boli stanovené pomocou dynamického...
|
|
|
Syntéza substituovaných pyrazino[2,3-b]pyrazinů jako prekurzorů azaftalocyaninů
Šebl, René ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ CHEMIE A KONTROLY LÉČIV Jméno: René Šebl Školitel: Doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D Název práce: Syntéza substituovaných pyrazino[2,3-b]pyrazinů jako prekurzorů azaftalocyaninů Téma mé diplomové práce byla syntéza azaftalocyaninů obsahujících pyrazinopyrazinovou jednotku. Tyto molekuly byly dosud publikovány pouze v několika málo publikacích. Jelikož jsou tyto molekuly rozšířeny o jedno pyrazinové jádro na každé jednotce, dochází k rozšíření konjugovaného systému vazeb, což vede k zvýšené absorpci ve vyšších oblastech viditelného spektra. V prvním kroku jsem se soustředil na syntézu prekurzorů pro následnou cyklotetramerizaci. Společnou molekulou pro přípravu různých prekurzorů je 6,7- dichlorpyrazino[2,3-b]pyrazin-2,3-dikarbonitril. Následnou nukleofilní substitucí byly připraveny různé molekuly vázané přes heteroatomy, jako je kyslík nebo dusík. Další možností přípravy prekurzorů, kterou jsem zkoušel je kondenzace 5,6-diaminopyrazin-2,3- dikarbonitrilu s alifatickým diketonem. Ovšem tento pokus nevedl k úspěšné přípravě daného prekurzoru. Ve druhém kroku byly provedeny pokusy o cyklotetramerizaci různých prekurzorů. Podařilo se nám cyklotetramerizovat pouze jeden prekurzor a to 6,7-bis(2,6-...
|
|
|
Příprava biodegradovatelných nanočástic pro dodání hydrofilních makromolekulárních léčiv
Szanyiová, Alexandra ; Holas, Ondřej (vedoucí práce) ; Dittrich, Milan (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické technologie Školiteľ: PharmDr. Ondřej Holas, PhD. Poslucháč: Alexandra Szanyiová Názov diplomovej práce: Príprava biodegradovateľných nanočastíc pre podanie hydrofilných makromolekulárnych liečiv Práca sa zaoberá prípravou nanočastíc enkapsulujúcich hydrofilné makromolekulárne látky (napr. proteíny). Nanočastice sa pripravovali pomocou polyméru PLGA, nasyntetizovaného na Katedre farmaceutickej technológie. Ako modelové látky sa používali Rodamín B, fluorescenčne značený dextran a fluorescenčne značený albumín. Zvolenými metódami prípravy boli duálna emulgácia a nanoprecipitačná metóda. Následne prebiehali tri cykly centrifugácie k oddeleniu nanočastíc od média. Sledoval sa efekt rozličných polymérov a stabilizátorov na výsledné parametre častíc. Konkrétne sa zisťovali rozdiely vo veľkosti, zeta potenciálu a úspešnosti enkapsulácie. Zmeny v hodnotách týchto parametrov vznikali v závislosti od zvolených polymérov, stabilizátorov, enkapsulovanej látky, doby centrifugácie. Získané nanočastice dosahovali veľkosť od 150-474 nm a zeta potenciál približne 30 mV. Dosiahnutie úspešnej enkapsulácie proteínu bolo naším hlavným zameraním, pričom jeho množstvá v nanočasticiach mali oproti enkapsulovanému rodamínu a...
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva V.
Horová, Anna ; Marek, Jan (vedoucí práce) ; Holas, Ondřej (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Diplomant: Anna Horová Vedoucí práce: PharmDr. Jan Marek, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva V. TBC je celosvětově rozšířené specifické infekční onemocnění, ke kterému přispívá zvýšená migrace obyvatelstva, šíření HIV a nárůst MDR-TB, a to i extrémně rezistentních kmenů. Právě pro nárůst MDR-TB rezistentních mykobakterií byla tato práce zaměřena na přípravu a vývoj dalších možných antituberkulotik (derivátů pyrazinu). Ve výzkumu nových léčiv je kladen důraz na zásah do působení enzymů důležitých pro životaschopnost mykobakterií. V rámci mé diplomové práce byly připraveny deriváty pyrazinu modifikací již klinicky užívaného léčiva pyrazinamidu. PZA je důležitou složkou v krátkodobé léčbě TBC, mající sterilizační aktivitu, schopnost účinkovat v kyselém prostředí a má významnou synergii s rifampicinem. Malá molekula PZA je prekurzorem pyrazinové kyseliny aktivované pyrazinamidázou nebo nikotinamidázou. Hydrolýzou PZA v mykobakteriálních buňkách vzniká pyrazinkarboxylová kyselina (POA). V experimentální části jsme se zabývali obměnou molekuly pyrazinamidu a přípravou jeho nových derivátu s potenciální antituberkulotickou aktivitou. Vazbou přes...
|
host ::
RSS.