|
|
Design, synthesis and evaluation of heterocyclic compounds with potential antimicrobial activity VI
Abdalrahman, Nechirwan Taimur ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Nováková, Veronika (oponent)
(In Czech) Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Autor: Nechirwan Abdalrahman Školitel: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název: Návrh, syntéza a hodnocení heterocyklických sloučenin s potenciální antimikrobní aktivitou VI Navzdory existenci dobře zavedených léčebných režimů je tuberkulóza (TBC) nadále hlavní příčinou úmrtí jediného mikroorganismu, jak uvádí WHO. Jedním z důvodů selhání léčby při úplné eradikaci této infekce je léková rezistence. Nové 3-(fenylureido)pyrazin-2-karboxamidové deriváty, viz obrázek níže, byly syntetizovány reakcí 3-chlorpyrazin-2-karboxamidu s amoniakem za vzniku 3-aminopyrazin-2-karboxamidu jako meziproduktového stavebního bloku, následovanou reakcí s různé substituované fenylisokyanáty za použití mikrovlnného reaktoru. U syntetizovaných sloučenin byla hodnocena in vitro aktivita proti různým mykobakteriálním kmenům, přičemž nejaktivnější z nich vykazovaly střední až nízké aktivity; 4-terciární butyl (MIC 62,5 µg/ml), 4-NO2 (MIC 62,5 µg/ml), 4-brom (MIC 250 µg/ml), 4-Cl (MIC 250 µg/ml), 2-F (MIC 250 ug/ml) a nesubstituované (MIC 500 ug/ml). Jako doplňková studie in silico byly syntetizované sloučeniny a některé další virtuálně syntetizované sloučeniny studovány na mykobakteriální inhibici ProRS jako...
|
|
|
Design, synthesis and evaluation of heterocyclic compounds with potential antimicrobial activity IV
Fekri, Amir Hossein ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
(Czech) Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Název: Návrh, syntéza a hodnocení heterocyklických sloučenin s potenciální antimikrobní aktivitou IV Kandidát: Amirhossein Fekri Školitel: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: Mgr. Vinod S. K. Pallabothula Tuberkulóza zůstává celosvětově jednou z nejsmrtelnějších infekčních nemocí způsobených jediným infekčním agens, rychlý růst rezistence na antituberkulotika brání úspěšné kontrole a léčbě TBC po celém světě, což je výzvou pro vědeckou komunitu, aby vyvinula nová léčiva ke zlepšení v současnosti dostupné léčby. Tato diplomová práce představuje návrh, syntézu a biologické hodnocení dvou sérií sloučenin včetně cyklizovaných (pyrazin-oxazinon) a karboxamidových derivátů jako potenciálně aktivních antimykobakteriálních látek sdílejících společný strukturní fragment pyrazinového jádra, které by mohly potenciálně cílit na mykobakteriální aspartát dekarboxylázu (PanD) a prolyl-tRNA syntetázu (mtProRS). Syntézy finálních sloučenin bylo dosaženo prostřednictvím jednotlivých reakčních kroků zahrnujících acylaci methyl-3-aminopyrazin-2-karboxylátu pro přípravu běžného meziproduktu, který byl následně použit pro syntézu finálních sloučenin. Všechny konečné sloučeniny byly analyzovány...
|
|
|
Příprava substituovaných aminoadamantylů
Janišová, Denisa ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát: Denisa Janišová Školitel: prof. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Konzultant: Mgr. Lucia Rychvalská Diplomová práce: Příprava substituovaných aminoadamantylů Tato práce se zabývá problematikoufotodynamické terapie s využitím ftalocyaninůjako fotosenzitizérů. V teoretické části jsou shrnuty základní vědomosti a poznatky o fotodynamické terapii, její princip, využití a využívané fotosenzitizéry. Popsány jsou i ftalocyaniny, jejich struktura a možné obměny, jejich syntéza a agregace. Poslední část je věnována právěkukurbiturilům, které tvoří silné hostitel-host komplexys malými molekulami, v našem případě právě s aminodamantanem. Tyto komplexy následně zvyšují monomerizaci a rozpustnost ftalocyaninů ve vodě. V rámci experimentální části práce byla věnována pozornost syntéze derivátů 1-aminoadamantanu s thiolovou skupinou na dvouhlíkatém řetězci. Tato struktura se však neosvědčila, a i přes velkou řadu různých alternativních postupů jsme látku nebyli schopni připravit. V případě prodloužení řetězce na tříuhlíkatý, reakce probíhaly lépe a 3-((adamant- 1-yl)amino)propan-1-thiolbyl získán alkylací 1-aminoadamantanuchráněným 3-brompropan- 1-thiolem. Výsledné látky byly vždy běžnými...
|
|
|
Synthesis of novel inhibitors of human topoisomerase based on highly substituted phenyl scaffold
Domanský, Miroslav ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, PhD. Konzultant: Mgr. Marek Kerda Řešitel: Miroslav Domanský Název diplomové práce: Syntéza nových inhibitorů lidské topoisomerázy na bázi vysoce modifikovaného fenylového skeletu. Navzdory pokroku v léčbě rakoviny je toto onemocnění jednou z vedoucích příčin úmrtí na světě. Pacienti léčeni protirakovinovou léčbou často trpí mnoha nežádoucími účinky této léčby. To je způsobeno nízkou selektivitou současných léčiv. Cílem vývoje nových léčiv proti rakovině je připravit více selektivní a lépe snášená léčiva. Topoisomerázy jsou jaderné enzymy vyskytující se v každé buňce lidského těla. Jejich funkcí je zachovávat a opravovat DNA. α isoforma topoisomerázy II kontroluje a případně upravuje konformaci DNA během buněčného dělení. Její vysoké hladiny se vyskytují ve vysoce proliferujících buňkách, což z ní dělá dobrý cíl pro protinádorovou léčbu. Design syntetizovaných molekul je založen na dříve publikovaných ATP-kompetitivních inhibitorech lidské topoisomerázy IIα. Obměny 3,4-dichloro-5-metyl-N- fenyl-1H-pyrol-2-karboxamidu byly syntetizovány na základě počítačem podporovaného designu léčiv. In silico studie vychází z dříve publikovaných objevů vazebného motivu do ATP kavity. Bylo objeveno, že...
|
|
|
Syntéza derivátů thiazolidinu jako potenciálních léčiv
Makovská, Kateřina ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Název diplomové práce: Syntéza derivátu thiazolidinu jako potenciálních léčiv Student: Kateřina Makovská Školitel: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. Teoretická část byla zaměřena na rešerši biologické aktivity derivátů 2-thioxothiazo- lidin-4-onu (rhodaninu) a jeho kyslíkatého izosteru thiazolidin-2,4-dionu. Byla uvedena především antibakteriální, antimykobakteriální a antifungální aktivita řady různě substi- tuovaných rhodaninových i thiazolidin-2,4-dionových derivátů. Tyto deriváty se zdají být vhodnými kandidáty na nová léčiva. V rámci experimentální části byla provedena in silico studie molekulového dokování širší série derivátů rhodaninu a thiazolidin-2,4-dionu připravených v rámci této práce i dříve do MurD ligázy E. coli jako potenciálního bakteriálního cíle. V laboratoři bylo provedeno celkem sedmnáct syntéz, devět syntéz pro získání derivátů thiazolidin-2,4-dionu a osm syntéz k získání derivátů rhodaninu, za využití Knoevenagelovy kondenzace thiazolidin-2,4-dionu nebo rhodaninu s různými aldehydy. Podařilo se syntetizovat celkem jedenáct sloučenin, šest derivátů thiazolidin-2,4-dionu a pět derivátů rhodaninu. Každý produkt byl charakterizován teplotou tání, NMR, IČ a MS spektrem....
|
|
|
Návrh, syntéza a hodnocení heterocyklických sloučenin s potenciální antimikrobní aktivitou I
Brányik, Michal ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Demuth, Jiří (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Název diplomové práce: Návrh, syntéza a hodnocení heterocyklických látek s potenciální antimikrobní aktivitou I Řešitel: Michal Brányik Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Martin Juhás, Ph.D. Antimikrobiální rezistence je stále rostoucím celosvětovým problémem. Mnoho bakteriálních kmenů vykazuje rezistenci vůči doposud účinným sloučeninám a právě proto je stěžejní pokračovat v hledání nových účinných látek. Tento problém se nevyhýbá ani původci tuberkulózy, Mycobacterium tuberculosis. Právě toto onemocnění je dle statistik WHO nejčastější příčinou úmrtí, jenž je způsobeno jedním patogenem, a proto je věnováno velké úsilí vývoji nových léčiv. Látky navržené a připravené jako součást této diplomové práce strukturně vycházejí ze sloučenin obsahujících fragment 2-aminooxazolu (2-aminothiazolu) a substituovaných pyridinkarboxamidů a pyrazinkarboxamidů. Struktura sloučenin byla charakterizována 1 H a 13 C NMR spektry, IR spektry a hmotnostní spektrometrií. Takto bylo připraveno a popsáno 13 nových látek. U všech těchto látek byla testována jejich antimikrobiální aktivita na čtyřech grampozitivních a čtyřech gramnegativních kmenech bakterií, následně také...
|
|
|
Preparation of Pyrazinamide Derivatives as Potential Antiinfectives. (Study of Structure Activity Relationships)
Juhás, Martin ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent) ; Svobodová, Radka (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Školiace pracovisko Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Doktorský študijný program Farmaceutická chemie Kandidát PharmDr. Martin Juhás Školiteľ doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Názov dizertačnej práce Príprava derivátov pyrazínamidu ako potenciálnych antiinfektív. (Štúdium vzťahov medzi chemickou štruktúrou a biologickou aktivitou) Rezistencia na antimikrobiálne látky sa považuje za jednu z najväčších hrozieb 21. storočia. Do pandémie COVID-19 bola tuberkulóza (TB) najsmrteľnejším infekčným ochorením a každý rok bola zodpovedná za približne jeden a pol milióna úmrtí. Rezistencia je u TB veľmi častá. Táto práca sa preto zaoberá výskumom nových potenciálnych antimikrobiálnych látok so zvláštnym zameraním na aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis (Mtb), hlavnému pôvodcovi TB. Úvod práce stručne popisuje súčasný stav výskumu derivátov pyrazínamidu, ktorý slúžil ako predlohová štruktúra pripravených látok a prináša základný prehľad o moderných počítačových metódach používaných v dizajne liečiv. Nasleduje komentár, ktorý prináša súhrn použitých chemický a biologických metód, a získaných vzťahov štruktúry a účinku v predkladaných prácach. Všetky pripravené deriváty boli testované na...
|
|
|
Syntéza derivátů thiazolidin-2,4-dionu jako potenciálních léčiv I
Dušková, Anna ; Kučerová, Marta (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Název diplomové práce: Syntéza derivátů thiazolidin-2,4-dionu jako potenciálních léčiv I Student: Anna Dušková Školitel: PharmDr. Marta Kučerová, Ph.D. V teoretické části této diplomové práce je shrnuta biologická aktivita derivátů thiazolidin-2,4-dionů, zaměřená především na jejich antibakteriální, antimykobakteriální a antifungální působení. Z teoretické části vyplývá, že deriváty thiazolidin-2,4-dionů jsou látky, které mají velký potenciál stát se dobrými kandidáty na nová léčiva, která je potřeba získat vzhledem k narůstající bakteriální rezistenci na dosavadní používaná léčiva. Deriváty thiazolidin-2,4-dionů se již v klinické praxi využívají, a to jako perorální antidiabetika - pioglitazon a rosiglitazon. V experimentální části jsem se zabývala tříkrokovou syntézou derivátů (2,4-dioxothiazolidin-3- yl)octové kyseliny, které se nám však kromě jednoho produktu nepodařilo připravit. Následovala tedy syntéza derivátů thiazolidin-2,4-dionů, která spočívala v Knoevenagelově kondenzaci thiazolidin-2,4-dionu s aromatickými a heterocyklickými aldehydy, při které se nám podařilo získat celkem osm produktů. Všechny látky byly charakterizovány teplotou tání, IČ a NMR spektry. Čistota látek byla...
|
|
|
Xanthone-boronic acids: An insight into the synthesis of borylated xanthone derivates
Houngbedji, Priam-Amedeo ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
CHARLES UNIVERSITY FACULTY OF PHARMACY IN HRADEC KRÁLOVÉ DEPARTMENT OF PHARMACEUTICAL CHEMISTRY AND PHARMACEUTICAL ANALYSIS DIPLOMA THESIS XANTHONE-BORONIC ACIDS: AN INSIGHT INTO THE SYNTHESIS OF BORYLATED XANTHONE DERIVATIVES Supervisor: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. HRADEC KRÁLOVÉ 2021 PRIAM-AMEDEO HOUNGBEDJI Abstract - Czech Vývoj léčiva bortezomibu 5 a jeho zásadní význam pro léčbu mnohočetného myelomu odstartoval zvýšený zájem o syntézu a biologické hodnocení derivátů boronových kyselin, především k jejich protirakovinným, protimikrobiálním, popř. dalším aktivitám. Zároveň jsou xanthony a jejich deriváty důkladně studovány pro potenciál v protirakovinné terapii, a pro jejich antimikrobiální, protizanětlivé, protivirové a antikonvulzivní účinky. Logickým spojením těchto dvou skutečností je orientace na syntézu boronových derivátů xanthonů. 3,6-Dihydroxyxanthon 10 byl zvolen jako prekurzor pro vývoj borylační procedury xanthonů, zejména pro svou snadnou syntézu a dostupnost. Z 10 byl snadno připraven 3,6- ditrifylxanthon 11. Syntézy 3,6-bis(pinakolatoboron)xanthonu 8 z 11 bylo dosáhnuto použitím bis(pinakolatodiboronu) B2pin2 jako borylačního činidla, za katalýzy Pd(dppf)Cl2 komplexem s přísadou dppf ligandu a v přítomnosti KOAc zásady. Alternativní cesta byla realizována záměnou B2pin2 za...
|
|
|
Vliv periferní substituce u aminoazaftalocyaninů na tvorbu J-dimerů
Machan, Radek ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Zitko, Jan (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát: Mgr. Radek Machan Školitel: prof. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Rigorózní práce: Vliv periferní substituce u aminoazaftalocyaninů na tvorbu J-dimerů Azaftalocyaniny (AzaPcs) jsou podskupinou sloučenin z rodiny ftalocyaninů, což jsou syntetické planární makromolekuly odvozené od přírodních porfyrinů. AzaPcs jsou dusíkaté analogy ftalocyaninů, kdy v molekule dochází k izosterní záměně benzenového jádra za dusíkatá heterocyklická jádra (pyrazin, pyridin či pyridazin). AzaPcs mají díky svému rozsáhlému systému konjugovaných dvojných vazeb zajímavé fotofyzikální vlastnosti, pro které jsou využívány např. jako průmyslová barviva, fotosenzitizéry používané ve fotodynamické terapii, fluorescenční senzory, zhášeče fluorescence aj. Oktakis(dialkylamino) substituované tetrapyrazinoporfyraziny (TPyzPzs), jenž patří do rodiny AzaPcs, lze použít jako účinné zhášeče fluorescence díky jejich relaxaci z excitovaného stavu pomocí intramolekulárního přenosu náboje (ICT - intramolecular charge transfer), což vede k nulové produkci vlastní fluorescence. Tato práce se zabývá přípravou a následným studiem vlastností symetrických TPyzPzs. Především je studována schopnost TPyzPzs tvořit agregáty...
|
host ::
RSS.