Original title: Regulace genové exprese jadernými receptory ve specifickém metabolickém kontextu - evoluční perspektiva
Translated title: Gene expression regulation by nuclear receptors in a specific metabolic context - evolutionary perspective
Authors: Kaššák, Filip ; Kostrouch, Zdeněk (advisor) ; Macůrková, Marie (referee) ; Leontovyč, Ivan (referee)
Document type: Doctoral theses
Year: 2021
Language: eng
Abstract: [eng] [cze]
In animals, some of the most critical regulators of gene expression are nuclear hormone receptors (NRs) and their coregulators, specifically the Mediator complex. Of particular interest are the NRs implicated in metabolic and developmental regulation and in carcinogenesis: thyroid hormone receptors (TRs) and retinoid X receptors (RXRs). In this work, I venture to elucidate some aspects of gene expression regulation by these NRs: the degree of evolutionary conservation of signalling based on NRs and their coregulators; the mechanisms of negative regulation by NRs; and possible implications of these findings for clinical medicine. State-of-the-art bioinformatical, genome editing and microscopic techniques are applied at three levels of animal evolution to study NRs and Mediator. Reverse genomics in human patients suffering from the syndrome of resistance to thyroid hormones β are used to infer the structure and function of TRβ subdomains. Alignments, binding studies and in vivo experiments in Trichoplax adhaerens allow identification of a close orthologue of human RXR at the basis of metazoan evolution. Employing database queries, genome editing and microscopy, we describe a correct orthologue of the Mediator subunit 28 in Caenorhabditis elegans, indicating a complete homology of the Mediator complex... Mezi nejdůležitější regulátory genové exprese u zvířat patří jaderné receptory (NRs) a jejich koregulátory, zejména Mediátorový komplex. Zvláštní zájem vzbuzují NRs zúčastňující se na metabolické a vývojové regulaci a na karcinogenesi: receptory hormonů štítné žlázy (TRs) a retinoidové X receptory (RXRs). Ve své práci se podjímám úkolu objasnit některé aspekty regulace genové exprese těmito NRs: míru evoluční konzervace jejich signalizačních drah; mechanismy negativní regulace jadernými receptory; a možné aplikace těchto objevů v klinické medicíně. Použil jsem bioinformatické a mikroskopické metody, včetně metod genové editace, a to na třech úrovních evoluce zvířat ke studiu vtahu NRs a Mediátoru. Reversní genomická analýza u lidských pacientů trpících syndromem rezistence k thyroidním hormonům je využita k posouzení struktury a funkce subdomén TRβ. Porovnání sekvencí, vázné studie a in vivo experimenty u Trichoplax adhaerens vedly k identifikaci blízkého ortologu lidského RXR na počátku evoluce zvířat. Použitím analýzy databází, editace genomu a mikroskopie jsme identifikovali skutečný ortolog mediátorové podjednotky 28 u Caenorhabditis elegans, což poukazuje na zásadní homologii Mediátorového komplexu mezi nematody a člověkem. Analýza vztahu mezi druhy posiluje koncept konzervace regulační osy...
Keywords: Caenorhabditis elegans; gene expression regulation; Mediator subunit 28 (MED28); negative regulation by TRs; nuclear receptors; retinoid X receptors (RXRs); syndrome of resistance to thyroid hormones - type β (RTHβ); thyroid hormone receptors (TRs); Trichoplax adhaerens; Caenorhabditis elegans; jaderné receptory (NRs); mediatorová podjednotka 28 (MED28); negativní regulace prostřednictvím TRs; regulace genové exprese; retinoidní X receptory (RXRs); syndrom resistence k thyroidním hormonum β (RTHβ); thyroidní receptory (TRs); Trichoplax adhaerens

Institution: Charles University Faculties (theses) (web)
Document availability information: Available in the Charles University Digital Repository.
Original record: http://hdl.handle.net/20.500.11956/170709

Permalink: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-454860


The record appears in these collections:
Universities and colleges > Public universities > Charles University > Charles University Faculties (theses)
Academic theses (ETDs) > Doctoral theses