|
|
The role of aquaporins in the Alzheimer's disease
Kubísková, Monika ; Turečková, Jana (vedoucí práce) ; Vlachová, Viktorie (oponent)
Alzheimerova choroba (AD) je progresivní neurodegenerativní onemocnění s komplexní patofyziologií postihující centrální nervový systém (CNS). V průběhu onemocnění dochází k různým patologickým změnám v mozku, které vedou k neurodegeneraci a následnému narušení fyziologických a kognitivních funkcí. Přestože se jedná o nejčastější příčinu demence u starších osob, v současné době neexistuje účinná léčba AD, která by se cíleně zaměřovala na její základní mechanismy. Existují různé teorie o tom, který proces je klíčovým spouštěčem rozvoje AD. Obecně přijímaná teorie považuje za hlavní příčinu onemocnění zvýšenou produkci amyloidu β (Aβ), jeho akumulaci v ECS a tvorbu amyloidních plaků. Nejnovější studie však ukazují, že primární příčinou tvorby amyloidních plaků není zvýšená produkce Aβ, ale jeho zhoršená klearance prostřednictvím glymfatického systému, jehož hlavní součástí jsou akvaporinové vodní kanály, konkrétně akvaporin-4 (AQP4). Cílem této práce je poskytnout přehled dostupných poznatků o zapojení akvaporinů do patofyziologie AD, se zvláštním zaměřením na AQP4 a jeho roli v glymfatickém systému. Klíčová slova: Alzheimerova choroba, neurodegenerace, centrální nervový systém, astrocyty, akvaporiny, glymfatický systém
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
|
Teplotně aktivované TRP iontové kanély v nociceptivních neuronech
Chvojka, Štěpán ; Vlachová, Viktorie (vedoucí práce) ; Mrózková, Petra (oponent)
Transdukční iontové kanály zajišťují převod vnějších podnětů různých modalit na elektrickou aktivitu senzorických neuronů. Prostřednictvím těchto specializovaných proteinů je organizmus informován o aktuálním stavu okolního prostředí a může tak reagovat na potenciální nebezpečí, které ohrožuje jeho integritu. Mimořádně důležitou úlohu v transdukci tepelných podnětů zajišťují iontové kanály skupiny TRP (transient receptor potential) receptorů, jejichž molekulární struktura byla v posledních patnácti letech identifikována a na něž se soustředila pozornost zejména v souvislosti se studiem mechanizmů bolesti. Molekulárně biologické techniky umožnily studovat funkci těchto iontových kanálů ve vztahu k jejich struktuře, objasnit jejich fyziologickou úlohu a zjišťovat možnosti jejich farmakologického ovlivnění. Cílem práce je formou literární rešerše zpracovat souhrnný přehled současných poznatků o funkčních vlastnostech a možné fyziologické úloze specifické podskupiny savčích TRP iontových kanálů, které jsou specificky aktivovány teplotními podněty: teplem a chladem.
|
|
|
The role of nociceptive synaptic transmission modulation at the spinal cord level in different pain states
Adámek, Pavel ; Paleček, Jiří (vedoucí práce) ; Vaculín, Šimon (oponent) ; Vlachová, Viktorie (oponent)
Bolest je běžným příznakem mnoha klinických syndromů a nemocí. Zejména léčba bolestí neuropatického původu představuje závažný medicínský problém, neboť dostupná analgesie je v řadě případů neúčinná, nebo má výrazné nežádoucí účinky. Vývoj nových analgetických postupů a úspěšná léčba bolesti proto vyžaduje podrobnou znalost mechanizmů vzniku akutních i chronických bolestivých stavů. Proces vzniku, kódování a přenosu signálů o bolestivých podnětech zprostředkovává nociceptivní systém, který je klíčový pro vznik vjemu bolesti v mozku. Modulace nociceptivního synaptického přenosu v zadním rohu míšním představuje důležitý mechanismus ve vývoji a udržování různých patologických stavů bolesti. Tato disertační práce se zaměřila na zkoumání a objasnění některých mechanismů podílejících se na zpracování a modulaci míšního nociceptivního synaptického přenosu u různých modelů bolestivých stavů. Hlavní pozornost byla věnována studiu následujících otázek: (I.) Jakou úlohu mají TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid type 1) kanály, TLR4 (Toll-Like Receptor 4) a PI3K (fosfatidylinositol 3-kináza) v rozvoji neuropatické bolesti po podání chemoterapeutika paclitaxel (PAC) v akutním in vitro a subchronickém in vivo myším modelu PAC-indukované periferní neuropatie (PIPN)? (II.) Do jaké míry je ovlivněna míšní...
|
|
|
Vztah struktury a funkce teplotně aktivovaných TRP iontových kanálů a jejich úloha v mechanizmech
Benedikt, Jan ; Vlachová, Viktorie (vedoucí práce) ; Kršiak, Miloslav (oponent) ; Blahoš, Jaroslav (oponent)
Výzkum v oblasti senzorické fyziologie byl významně ovlivněn molekulární identifikací členů transient receptor potential (TRP) rodiny iontových kanálů, jež umožnila detailní studium vztahu funkce a struktury této unikátní rodiny membránových receptorů. Exprese TRP iontových kanálů na senzorických neuronech, ale zřejmě také v keratinocytech, umožňuje organizmu přesnou a rychlou detekci škodlivých tepelných a chemických podnětů a přenos signálu do vyšších nervových struktur. Přes velké úsilí vkládané do poznání strukturních a funkčních vztahů rodiny neselektivních kationtových TRP kanálů, neexistuje v dnešní době všeobecná hypotéza, která by vysvětlovala mechanizmus tepelné či chemické aktivace těchto receptorů na molekulární úrovni. Předložená dizertační práce uvádí nové výsledky týkající se molekulární podstaty akutní desenzitizace vaniloidního receptoru TRPV1 a pokouší se uvést tyto poznatky do souvislosti se současnými představami o působení vaniloidních látek na polymodálních nociceptorech. Zabývá se také určením molekulárního mechanizmu, kterým je zprostředkována etanolová inhibice mentolového receptoru TRPM8 a diskutuje možný fyziologický význam tohoto procesu. Tato práce také předkládá výsledky funkčního mapování oblasti šesté transmembránové domény ankyrinového receptoru TRPA1 a identifikuje několik...
|
|
|
The role of charged residues in the activation and modulation of the TRPA1 ion channel
Zímová, Lucie ; Vlachová, Viktorie (vedoucí práce) ; Doležal, Vladimír (oponent) ; Rokyta, Richard (oponent)
Důležitým receptorem pro detekci bolestivých podnětů je iontový kanál TRPA1 exprimovaný na periferních zakončeních nociceptivních neuronů, kde slouží k převodu fyzikálních a chemických signálů z okolí na signalizaci nervové soustavy. Snaha porozumět mechanizmům aktivace TRPA1 na molekulární úrovni je vedená snahou najít vhodné přístupy k léčení chronických bolestivých stavů u člověka. Naše práce se zaměřila na C-koncovou cytoplazmatickou doménu TRPA1 receptoru, kde jsme popsali možné vazebné místo pro vápník, který je nejdůležitějším modulátorem TRPA1. Díky kombinaci homologního modelování a molekulárně dynamických simulací s elektrofyziologickým měřením se nám podařilo navrhnout hypotézu, která vysvětluje molekulární podstatu dědičného bolestivého syndromu způsobeného bodovou mutací TRPA1. K objasnění principu napěťové aktivace tohoto receptoru jsme přispěli popisem aminokyselin na proximálním C-konci a v S4-S5 oblasti transmembránové domény, které se na napěťové aktivaci podílí. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)
|
|
|
Buněčné mechanizmy regulace kanálu TRPA1
Barvíková, Kristýna ; Vlachová, Viktorie (vedoucí práce) ; Hudeček, Jiří (oponent)
TRPA1 je teplotně citlivý iontový kanál z ankyrinové podrodiny Tranzientních Receptorových Potenciálových (TRP) receptorů. Tyto proteiny hrají významnou roli v převodu širokého spektra vnějších a vnitřních signálů. Kanál TRPA1, který je hojně exprimován v primárních aferentních neuronech, je významný převodník různých škodlivých a dráždivých podnětů a účastní se také detekce změn teploty. Podobně jako ostatní TRP kanály je TRPA1 tvořen čtyřmi podjednotkami, přičemž každá podjednotka obsahuje šest transmembránových segmentů (S1-S6) ohraničených cytoplazmatickým N- a C-koncem. V nativních tkáních je receptor TRPA1 regulován několika fosforylačními místy, která jsou významná z hlediska aktivity TRPA1 za fyziologických a různých patofyziologických podmínek. Za použití mutační metody jsme predikovali a prozkoumali roli potenciálních fosforylačních míst pro proteinkinasu C ve funkci TRPA1, která zvyšuje aktivitu tohoto receptoru. Naše výsledky identifikují rezidua, u kterých fosfomimikující mutace ovlivnila schopnost kanálu reagovat na napěťové a chemické podněty, zatímco mutace za alanin nebo glycin, která znemožňuje fosforylaci na daném místě, funkci kanálu neovlivnila. Identifikovali jsme serin 602 v rámci šestnácté N-koncové ankyrinové repetice, jehož substituce za aspartát překvapivě zcela blokovala...
|
|
| |
host ::
RSS.