|
|
Molecular logic of the Notch ligands in development and disease
Trampotová, Eliška ; Mašek, Jan (vedoucí práce) ; Rozbeský, Daniel (oponent)
Signální dráha Notch je jednou z klíčových forem transdukce signálu v embryonálním vývoji všech metazoa. U savců se kanonické signalizace na čtyřech Notch receptorech účastní pět ligandů lišících se mezi sebou svou strukturou i funkcí. Zásadní význam této signalizační dráhy v embryonálním vývoji odráží vrozené vady způsobené mutacemi receptorů či ligandů. Ukázkovým příkladem takovéto vrozené poruchy je Alagillův syndrom - vzácné multisystémové onemocnění způsobené v 94 % případů mutacemi Notch ligandu Jagged1. Podstatná část dosavadního výzkumu byla směřována k Notch receptorům za účelem osvětlení jejich funkcí, nicméně je nasnadě tvrdit, že regulace aktivity dráhy ligandy může mít v signalizaci dokonce větší význam. Tato práce si proto klade za cíl komplexní srovnání pěti savčích ligandů dráhy Notch, jejich struktur a funkcí ve vývojových procesech. Práce se zaměřuje na variabilitu interakcí ligand-receptor a biofyzikální mechanismy signalizace, přičemž zdůrazňuje význam intracelulárních domén Notch ligandů v těchto interakcích.
|
|
|
Ovlivnění signalizace Notch v nádorech indukovaných papilomaviry
Bujnovská, Ludmila ; Šmahelová, Jana (vedoucí práce) ; Grantz Šašková, Klára (oponent)
Signalizační dráha Notch ovlivňuje diferenciaci, buněčnou smrt a proliferaci buněk. Jedná se o evolučně konzervovanou signalizační dráhu, důležitou v procesu embryogeneze a vývoje organismu. Deregulace této dráhy může mít vliv na transformaci buněk v nádorové. Buňky různých typů nádorů často obsahují mutace v genech nebo jiné změny této signalizační dráhy. Její role ve vztahu k onkogenezi má dvojí charakter - v některých případech působí jako onkogenní dráha, jindy má tumor-supresivní účinek. Tento charakter se liší v závislosti na buněčném kontextu. Velkou skupinou nádorů, kde jsou prokázané změny v signalizaci Notch, jsou dlaždicobuněčné nádory hlavy a krku (HNSCC). Jedná se o 7. nejčastější typ karcinomů a je spojen s vysokou smrtností. Až 25 % těchto nádorů je etiologicky spojeno s infekcí lidskými papilomaviry (HPV). Signalizační dráhy se schopností ovlivnění buněčného cyklu, včetně dráhy Notch, jsou hlavním cílem působení onkogenních virů, mezi kterými HPV nejsou výjimkou. Tato práce popisuje změny v signalizační dráze Notch v HNSCC indukovaných HPV a účinek virových onkoproteinů E6 a E7 na tuto signalizační dráhu.
|
|
|
DNA vazebné vlastnosti proteinů rodiny CSL ve Schizosaccharomyces pombe
Ptáčková, Martina ; Půta, František (vedoucí práce) ; Doležal, Pavel (oponent)
Transkripční faktory rodiny CSL (CBF1/RBP-Jκ/Suppressor of Hairless/Lag-1) jsou jako výkonná složka signální kaskády Notch podstatné pro mnohé vývojové procesy metazoálních organismů, ale mohou působit také nezávisle na Notch. V nedávné době byla jejich přítomnost prokázána v houbových organismech, které postrádají signalizaci Notch a také většinu známých metazoálních interakčních partnerů. Proteiny CSL jednobuněčné kvasinky Schizosaccharomyces pombe, Cbf11 a Cbf12, byly experimentálně určeny jako neesenciální jaderné transkripční faktory, které antagonistickým způsobem regulují buněčnou adhezi, produkci extracelulárního materiálu, morfologii kolonií, septaci a oddělování dceřiných buněk, koordinaci jaderného a buněčného dělení a udržování ploidie. Responzivní geny těchto faktorů dosud nejsou známé. V této práci byly predikovány geny S. pombe, jejichž promotorové oblasti představují možné přímé cíle pro vazbu proteinů Cbf. Vazba proteinů Cbf11, Cbf12 a také zkráceniny Cbf12∆N na vazebné elementy pro faktory CSL obsažené v regulačních oblastech vybraných genů S. pombe byla testována in vitro metodou EMSA a následně v případě proteinu Cbf11 in vivo metodou ChIP. Proteiny Cbf11 a Cbf12∆N sekvenčně specificky rozpoznávají vazebné elementy in vitro, ale jejich afinita, stejně tak jako jejich vazebné...
|
host ::
RSS.