|
|
Porovnání sekvenčních variant genů pro biotransformační enzymy u různých typů karcinomů
Turková, Lucie ; Tavandzis, Spiros (oponent) ; Bóday, Arpád (vedoucí práce)
Biotransformační aparát a jeho kapacita hrají významnou roli ve vyrovnávání se s environmentálními faktory negativně působícími na buněčné struktury. Enzymy účastnící se tohoto procesu jsou v závislosti na genech, které je kódují, různě účinné. Cílem práce bylo srovnat frekvence konkrétních polymorfismů vybraných genů u nádorových skupin pacientů a u zdravých kontrol. Sledovanými polymorfismy byly null genotypy genů pro glutathion-S transferázu M1 a T1 a inzerce TA dinukleotidu v promotorové sekvenci genu pro UDP-glukuronosyl transferázu 1A1. Nádorových skupin, kde byly tyto polymorfismy sledovány, bylo celkem šest - kolorektální karcinomy, karcinomy plic, prostaty, prsu, pankreatu a hlavy a krku. Celkem byly zmíněné polymorfismy vyšetřeny na 1 118 pacientech a 470 zdravých kontrolách. Kontrolní skupiny byly dvě - první obecná a druhá speciální, do které byli zařazeni pouze zdraví jedinci starší šedesáti let bez výskytu nádorového onemocnění u jejich nejbližších příbuzných. Gilbertův syndrom (GS), jehož příčinou je homozygotní inzerce TA dinukleotidu v sekvenci TATA boxu promotorové oblasti UGT1A1, má za následek zvýšenou hladinu celkového bilirubinu v krvi. Cílem bylo ověřit, zda má bilirubin protektivní účinek proti vzniku nádorového onemocnění. Bylo očekáváno, že frekvence Gilbertova syndromu, jakožto protektivního faktoru, bude u nádorových skupin statisticky významně nižší než u zdravých kontrol. Tato hypotéza se potvrdila pouze u pacientů s nádorem prsu (frekvence GS 10,0 %) a u pacientů s nádory pankreatu (frekvence GS 11,1 %). V kontrolní skupině I byla frekvence GS 16,0 %, v kontrolní skupině II pak 15,4 %. U ostatních nádorových skupin byla sice frekvence GS vždy nižší oproti kontrolním skupinám, ne však statisticky významně. Null genotyp genu pro GSTM1 byl v kontrolní skupině I zjištěn u 50,4 % jedinců, v kontrolní skupině II u 55,3 % jedinců. Žádná z nádorových skupin nevykazovala statisticky vyšší frekvenci výskytu tohoto null genotypu. U pacientů s nádory plic (37,4 %) a pankreatu (39,3 %) byla naopak frekvence statisticky významně nižší. Deficience enzymu glutathion-S transferázy M1 tak dle těchto výsledků nemůže být považována ve studovaných skupinách za rizikový faktor pro vznik nádorového onemocnění. Null genotyp genu pro GSTT1 nebyl identifikován v žádné z kontrolních skupin, ve skupině s nádory prsu a prostaty byl pak identifikován pouze v jednom případě. Statisticky významně vyšší frekvence null genotypu byla pozorována u pacientů s kolorektálním karcinomem (9,7 %), karcinomem plic (17,2 %), karcinomem pankreatu (3,0 %) a karcinomem hlavy a krku (15,9 %). V těchto nádorových skupinách tak lze deficienci glutahion-S transferázy T1 považovat za rizikový faktor pro nádorovou transformaci buněk. Pro další potvrzení této hypotézy by však bylo vhodné provézt vyšetření na větší skupině pacientů, zejména pak u nádorů hlavy a krku, plic a pankreatu.
|
|
| |
|
|
Studium signálních drah modulujících mnohočetnou lékovou rezistenci
Dvořák, Pavel ; Souček, Pavel (vedoucí práce) ; Daum, Ondřej (oponent) ; Benson, Veronika (oponent)
Studium signálních drah modulujících mnohočetnou lékovou rezistenci V úvodu dizertační práce je na podkladě literární rešerše podán přehled problematiky rezistence nádorových buněk na podávanou chemoterapii, včetně mechanismů jejího vzniku a teorie nádorových kmenových buněk. Teoretická část se dále více zaměřila na dvě témata - úloha ATP-binding cassette (ABC) transportních proteinů a chromosomových abnormalit při vzniku nádorové rezistence. U obou hlavních témat je zdůrazněn jejich možný terapeutický potenciál při léčbě zhoubných nádorů. Výsledkovou část dizertační práce tvoří komentáře k pěti původním pracím, na kterých se uchazeč podílel v roli hlavního autora. První komentovaná práce přináší argumenty ve prospěch hypotézy o existenci genových expresních profilů ABC genů, které jsou společné pro více typů zhoubných nádorů (nádory prsu, kolorekta a pankreatu) a mají klinický význam. Tyto obecné expresní profily ABC genů by mohly vytvářet nový charakteristický rys kancerogeneze. Druhá práce přinesla hlubší poznání skupiny pacientů s akutní myeloidní leukemií, kteří po dvou pokusech o dosažení remise tohoto nádorového onemocnění nedosáhli kompletní cytogenetické remise. Na základě výsledků třetí práce je možné doporučit vyčlenění skupiny pacientů s primárními myelodysplastickými syndromy a...
|
|
|
Vznik komplexních chromozomových přestaveb v nádorových buňkách a jejich význam
Rochlová, Kristina ; Zemanová, Zuzana (vedoucí práce) ; Rothová, Olga (oponent)
Chromoanageneze je souhrnné označení recentně popsaných katastrofických událostí vedoucích ke vzniku komplexních karyotypů. Tyto události se dle charakteristických znaků dělí na chromothripsis, chromoplexis a chromoanasynthesis. Chromothripsis představuje rozpad chromozomů nebo jejich částí až na stovky malých fragmentů. Ty jsou posléze znovu chybně spojovány. Přestavby typu chromoplexis se od chromothripsis příliš neliší. Hlavní rozdíl představuje nižší počet zlomových míst a distribuce aberací v celém genomu. Během chromoanasynthesis dochází k chybným replikačním procesům, jejichž následkem vznikají četné strukturní varianty. Existuje několik mechanizmů zodpovědných za vznik zlomů v molekule DNA. V případě chromothripsis je pravděpodobně nejdůležitějším mechanizmem formace mikrojádra. U chromoplexis má hlavní roli transkripční stres. Replikační stres je spjat s chromoanasynthesis. Výsledkem všech těchto procesů jsou vysoce přestavěné chromozomy s četnými ztrátami, nebo zisky genetického materiálu. Tato práce shrnuje současné poznatky o uvedených mechanizmech vzniku komplexních aberací. Zároveň představuje souvislost mezi komplexním karyotypem a klonálním vývojem buněk. Dále jsou uvedeny cytogenomické metody používané k detekci chromozomových abnormalit včetně jejich charakteristiky.
|
|
|
Studium signálních drah modulujících mnohočetnou lékovou rezistenci
Dvořák, Pavel ; Souček, Pavel (vedoucí práce) ; Daum, Ondřej (oponent) ; Benson, Veronika (oponent)
Studium signálních drah modulujících mnohočetnou lékovou rezistenci V úvodu dizertační práce je na podkladě literární rešerše podán přehled problematiky rezistence nádorových buněk na podávanou chemoterapii, včetně mechanismů jejího vzniku a teorie nádorových kmenových buněk. Teoretická část se dále více zaměřila na dvě témata - úloha ATP-binding cassette (ABC) transportních proteinů a chromosomových abnormalit při vzniku nádorové rezistence. U obou hlavních témat je zdůrazněn jejich možný terapeutický potenciál při léčbě zhoubných nádorů. Výsledkovou část dizertační práce tvoří komentáře k pěti původním pracím, na kterých se uchazeč podílel v roli hlavního autora. První komentovaná práce přináší argumenty ve prospěch hypotézy o existenci genových expresních profilů ABC genů, které jsou společné pro více typů zhoubných nádorů (nádory prsu, kolorekta a pankreatu) a mají klinický význam. Tyto obecné expresní profily ABC genů by mohly vytvářet nový charakteristický rys kancerogeneze. Druhá práce přinesla hlubší poznání skupiny pacientů s akutní myeloidní leukemií, kteří po dvou pokusech o dosažení remise tohoto nádorového onemocnění nedosáhli kompletní cytogenetické remise. Na základě výsledků třetí práce je možné doporučit vyčlenění skupiny pacientů s primárními myelodysplastickými syndromy a...
|
|
| |
|
|
Od hledání nových onkogenů k pokusu předefinovat fenomén kancerogeneze
Pajer, Petr ; Dvořák, Michal (vedoucí práce) ; Vodička, Pavel (oponent) ; Eckschlager, Tomáš (oponent)
Zvolený experimentální model indukce klonálních nádorů inzerční mutagenezí MAV-2 se ukázal být velmi cenným a bohatým zdrojem informací o procesu transformace normální buňky v buňku nádorovou. V souhrnu bylo mapováno více než 2000 individuálních klonálních VIS z několika set nádorových vzorků. Bylo molekulárně analyzováno 5 tkáňově a histologicky odlišných nádorových typů a od nich odvozených tkáňových kultur. Při studiu byl objeven a popsán fenomén industáze. Hlavním cílem této práce však bylo pochopit obecné důvody a příčiny nádorové transformace buňky. Výsledky studia vedly autora k poněkud paradoxnímu tvrzení, že význam genetických změn v transformované buňce je přeceňován. Přestože popisování funkce jednotlivých genů, hledání nádorových markerů a molekulárních cílů pro terapii je stále velmi přínosné, domnívá se, že tradiční představa vzniku nádoru jako funkce hromadění mutací a jejich selekce je v současnosti významnou brzdou dalšího výzkumu. Úvahy na toto téma jsou shrnuty v závěrečné části předkládané disertační práce.
|
|
|
Porovnání sekvenčních variant genů pro biotransformační enzymy u různých typů karcinomů
Turková, Lucie ; Tavandzis, Spiros (oponent) ; Bóday, Arpád (vedoucí práce)
Biotransformační aparát a jeho kapacita hrají významnou roli ve vyrovnávání se s environmentálními faktory negativně působícími na buněčné struktury. Enzymy účastnící se tohoto procesu jsou v závislosti na genech, které je kódují, různě účinné. Cílem práce bylo srovnat frekvence konkrétních polymorfismů vybraných genů u nádorových skupin pacientů a u zdravých kontrol. Sledovanými polymorfismy byly null genotypy genů pro glutathion-S transferázu M1 a T1 a inzerce TA dinukleotidu v promotorové sekvenci genu pro UDP-glukuronosyl transferázu 1A1. Nádorových skupin, kde byly tyto polymorfismy sledovány, bylo celkem šest - kolorektální karcinomy, karcinomy plic, prostaty, prsu, pankreatu a hlavy a krku. Celkem byly zmíněné polymorfismy vyšetřeny na 1 118 pacientech a 470 zdravých kontrolách. Kontrolní skupiny byly dvě - první obecná a druhá speciální, do které byli zařazeni pouze zdraví jedinci starší šedesáti let bez výskytu nádorového onemocnění u jejich nejbližších příbuzných. Gilbertův syndrom (GS), jehož příčinou je homozygotní inzerce TA dinukleotidu v sekvenci TATA boxu promotorové oblasti UGT1A1, má za následek zvýšenou hladinu celkového bilirubinu v krvi. Cílem bylo ověřit, zda má bilirubin protektivní účinek proti vzniku nádorového onemocnění. Bylo očekáváno, že frekvence Gilbertova syndromu, jakožto protektivního faktoru, bude u nádorových skupin statisticky významně nižší než u zdravých kontrol. Tato hypotéza se potvrdila pouze u pacientů s nádorem prsu (frekvence GS 10,0 %) a u pacientů s nádory pankreatu (frekvence GS 11,1 %). V kontrolní skupině I byla frekvence GS 16,0 %, v kontrolní skupině II pak 15,4 %. U ostatních nádorových skupin byla sice frekvence GS vždy nižší oproti kontrolním skupinám, ne však statisticky významně. Null genotyp genu pro GSTM1 byl v kontrolní skupině I zjištěn u 50,4 % jedinců, v kontrolní skupině II u 55,3 % jedinců. Žádná z nádorových skupin nevykazovala statisticky vyšší frekvenci výskytu tohoto null genotypu. U pacientů s nádory plic (37,4 %) a pankreatu (39,3 %) byla naopak frekvence statisticky významně nižší. Deficience enzymu glutathion-S transferázy M1 tak dle těchto výsledků nemůže být považována ve studovaných skupinách za rizikový faktor pro vznik nádorového onemocnění. Null genotyp genu pro GSTT1 nebyl identifikován v žádné z kontrolních skupin, ve skupině s nádory prsu a prostaty byl pak identifikován pouze v jednom případě. Statisticky významně vyšší frekvence null genotypu byla pozorována u pacientů s kolorektálním karcinomem (9,7 %), karcinomem plic (17,2 %), karcinomem pankreatu (3,0 %) a karcinomem hlavy a krku (15,9 %). V těchto nádorových skupinách tak lze deficienci glutahion-S transferázy T1 považovat za rizikový faktor pro nádorovou transformaci buněk. Pro další potvrzení této hypotézy by však bylo vhodné provézt vyšetření na větší skupině pacientů, zejména pak u nádorů hlavy a krku, plic a pankreatu.
|
|
| |
|
| |
host ::
RSS.