|
|
Epitranscriptomics and cardioprotective interventions
Benák, Daniel ; Hlaváčková, Markéta (vedoucí práce) ; Štengl, Milan (oponent) ; Bohuslavová, Romana (oponent)
1 Ischemická choroba srdeční je celosvětově nejčastější příčinou úmrtí. Ischemie myokardu vede k poškození kardiomyocytů, což může vést k poruše srdeční funkce. Rozsah ischemického poškození však závisí nejen na intenzitě a délce trvání ischemického podnětu, ale také na toleranci srdce vůči ischemii. Objasnění molekulárního pozadí kardioprotektivních intervencí, jako je adaptace na chronickou hypoxii nebo hladovění, tak nabývá zásadního významu. Proto jsme se zaměřili na nové epitranskriptomické regulace dvou rozšířených modifikací RNA - N6 -methyladenosinu (m6 A) a N6 ,2'- O-dimethyladenosinu (m6 Am). Zjistili jsme, že většina epitranskriptomických regulátorů v srdci reaguje na hypoxickou adaptaci a na hladovění odlišným způsobem, demetylázy (ALKBH5 a FTO) byly ale v obou případech zvýšeny. Po hladovění bylo navíc v srdci patrné znatelné snížení hladin celkové metylace RNA. Hladina metylace v transkriptech Nox4 a Hdac1, které se účastní cytoprotektivních drah spouštěných ketolátkami, ale byla naopak zvýšena. V neposlední řadě, inhibice epitranskriptomických demetyláz ALKBH5 a FTO vedla ke snížení hypoxické tolerance kardiomyocytů izolovaných z hladovějících potkanů. Celkově naše zjištění ukazují na regulaci epitranskriptomických modifikací m6 A a m6 Am při kardioprotektivních intervencích, jako je adaptace...
|
|
|
The function of 2'-O-methylated RNA in the context of viral infection
Potužník, Jiří ; Macíčková Cahová, Hana (vedoucí práce) ; Forstová, Jitka (oponent)
RNA podléhá velkému množství post-transkripčních modifikací. 2'-O-metylace je přirozenou a nezbytnou modifikací RNA. Ovlivňuje její strukturu, reaktivitu a funkci. 2'-O- metylace je vysoce konzervovanou modifikací a je přítomná ve všech třech doménách života. Virová RNA využívá této modifikace k tomu, aby napodobila hostitelskou RNA a vyhnula se tak detekci hostitelským imunitním systémem. Existují dva hlavní mechanismy, pomocí kterých to 2'-O-metylovaná virová RNA dělá. Prvním způsobem je vyhnutí se rozpoznání pomocí pattern recognition receptoru Mda5. Mda5 dokáže rozpoznat nemetylovanou RNA jakožto nevlastní a následně spustit imunitní reakci. Druhým mechanismem je vyhýbání se a omezování efektorových molekul IFIT. Proteiny IFIT také dokáží detekovat nepřítomnost 2'- O-metylace na virové RNA a následně zabránit translaci virové RNA navázáním se na ternární komplex, který je nezbytný pro formaci ribozomu. Bylo dokázáno, že ovlivnění virové 2'-O- metylace může být využito pro tvorbu atenuovaných vakcín pro některá virová onemocnění. Klíčová slova: virová RNA, RNA modifikace, 2'-O-metylace, Mda5, IFIT, RIG-I-like receptors, epitranskriptomika, WNV, JEV
|
host ::
RSS.