|
|
Syntéza a biochemická charakterizace hybridních analogů lidského insulinu a IGF-2
Povalová, Anna ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Koberová, Monika (oponent)
Stále rostoucí trend výskytu nemoci diabetes mellitus neboli cukrovky naznačuje potřebu vývoje nových terapeutických přípravků, a tím zajištění adekvátní léčby pro pacienty. Důležitým prvkem v této oblasti výzkumu je detailní objasnění působení hormonu insulinu v organismu, zejména v kontextu s růstovými faktory podobnými insulinu (IGF-1 a IGF-2), které vykazují významnou vzájemnou strukturní homologii. Vysokou podobnost vykazují i jejich příslušné receptory, receptor insulinu (IR) a receptor pro IGF-1 a IGF-2 (IGF-1R), a díky tomu se mohou IGF-1 a IGF-2 do jisté míry vázat na IR a insulin na IGF-1R. Důležitá je zejména schopnost silné vazby IGF-2 na isoformu A IR. Na rozdíl od insulinu, který převážně zprostředkovává vstup glukosy do buněk, hormony IGF vyvolávají růstové (mitogenní) účinky. Zjištění, které strukturní determinanty v molekulách insulinu a IGF jsou zodpovědné za rozdílnou aktivaci receptorů, by mohlo poskytnout vysvětlení rozdílných odpovědí vyvolaných působením těchto hormonů na receptory cílových buněk a napomoci při vývoji funkčně selektivních analogů těchto hormonů. Cílem této bakalářské práce byla příprava a charakterizace analogů lidského insulinu prodloužených na C konci řetězce B o sekvence aminokyselin odvozených z domény C molekuly IGF-2. Příprava těchto hybridních analogů...
|
|
|
Příprava nového analogu insulinu za účelem studia interakce hormonu s izoformami receptoru insulinu.
Halamová, Tereza ; Jiráček, Jiří (vedoucí práce) ; Obšilová, Veronika (oponent)
Insulin působí jako klíčový hormon v udržování stálé hladiny glukózy v krvi. Mimo tuto metabolickou funkci má navíc insulin funkci růstového hormonu. Rozdílnost v jeho působení je založena především na interakci se dvěma existujícími izoformami insulinového receptoru - IR-A a IR-B, které jsou různě zastoupeny v lidském těle. Předpokládá se, že IR-A je zodpovědný především za mitogenní funkci, a nachází se v hlavně mozku, lymfatické či plodové a rakovinné tkáni, kdežto IR-B, jehož hlavním místem je jaterní, tuková a svalová tkáň, má spíše funkci metabolickou. V poslední době je cílem vytvořit takový insulinový analog, který by se preferenčně vázal na IR-B a tak lépe kopíroval fyziologickou metabolickou funkci insulinu potřebnou pro pacienty s diabetem. Na základě nedávno vyřešené 3D struktury vazby insulinu na IR bylo zjištěno, že C-konec řetězce B podléhá při vazbě na IR konformační změně, kdy dojde k ohybu konce tohoto řetězce asi o 90ř. Cílem této bakalářské práce byla příprava a charakterizace dvou insulinových analogů s přemostěním C-konce B-řetězce v místech B26-B29 a B27-B29 pomocí disulfického můstku, který by ohnutou strukturu konec řetězce zafixoval a umožnil zvýšit afinitu IR a specifitu vůči IR-B. Příprava byla provedena pomocí syntézy na pevné fázi, cyklizace a následné enzymové...
|
|
|
Příprava a charakterizace selektivních analogů insulinu a IGF-2 pro různé isoformy insulinového receptoru
Křížková, Květoslava ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Obšilová, Veronika (oponent)
Moderní způsob života s nedostatkem pohybu a zdravé stravy často vede k obezitě doprovázené poklesem biologického účinku insulinu, vzniku hyperinsulinémie a onemocnění diabetes mellitus typu 2. Trvalé vysoké koncentrace insulinu stimulují signalizační dráhy s růstovými účinky a buňky se tak stávají citlivější k mitogenním účinkům všech růstových faktorů, což může vést až ke ztrátě kontroly nad buněčnou proliferací a vzniku škály zhoubných nádorů. Díky vysoké strukturní homologii insulinu a růstových faktorů IGF-I/II stejně jako příslušných receptorů IR (vyskytujících se v organismu v "mitogenní" isoformě IR-A a "metabolické" isoformě IR-B) a IGF-1R dochází ke křížovým interakcím mezi hormony a jejich receptory, avšak biologická odpověď při vazbě hormonu na receptor může být různá. Určení strukturních oblastí molekul insulinu a IGF, účastnících se vazby na receptor, by mohlo vést k přípravě analogů insulinu, u nichž by byl posílen metabolický účinek a naopak antagonistů IGF, které by naopak potlačovaly mitogenní efekt. K největšímu překryvu dochází v případě insulinu a IGF-II, protože oba hormony jsou schopné se s vysokou afinitou navázat na isoformu A insulinového receptoru (IR-A) a aktivovat ho. Avšak po vazbě insulinu převládá aktivace metabolické a po vazbě IGF-II mitogenní dráhy. Z předešlých...
|
|
|
Syntéza a biochemická charakterizace hybridních analogů lidského insulinu a IGF-2
Povalová, Anna ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Koberová, Monika (oponent)
Stále rostoucí trend výskytu nemoci diabetes mellitus neboli cukrovky naznačuje potřebu vývoje nových terapeutických přípravků, a tím zajištění adekvátní léčby pro pacienty. Důležitým prvkem v této oblasti výzkumu je detailní objasnění působení hormonu insulinu v organismu, zejména v kontextu s růstovými faktory podobnými insulinu (IGF-1 a IGF-2), které vykazují významnou vzájemnou strukturní homologii. Vysokou podobnost vykazují i jejich příslušné receptory, receptor insulinu (IR) a receptor pro IGF-1 a IGF-2 (IGF-1R), a díky tomu se mohou IGF-1 a IGF-2 do jisté míry vázat na IR a insulin na IGF-1R. Důležitá je zejména schopnost silné vazby IGF-2 na isoformu A IR. Na rozdíl od insulinu, který převážně zprostředkovává vstup glukosy do buněk, hormony IGF vyvolávají růstové (mitogenní) účinky. Zjištění, které strukturní determinanty v molekulách insulinu a IGF jsou zodpovědné za rozdílnou aktivaci receptorů, by mohlo poskytnout vysvětlení rozdílných odpovědí vyvolaných působením těchto hormonů na receptory cílových buněk a napomoci při vývoji funkčně selektivních analogů těchto hormonů. Cílem této bakalářské práce byla příprava a charakterizace analogů lidského insulinu prodloužených na C konci řetězce B o sekvence aminokyselin odvozených z domény C molekuly IGF-2. Příprava těchto hybridních analogů...
|
host ::
RSS.