|
|
Příprava a charakterizace selektivních analogů insulinu a IGF-2 pro různé isoformy insulinového receptoru
Křížková, Květoslava ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Obšilová, Veronika (oponent)
Moderní způsob života s nedostatkem pohybu a zdravé stravy často vede k obezitě doprovázené poklesem biologického účinku insulinu, vzniku hyperinsulinémie a onemocnění diabetes mellitus typu 2. Trvalé vysoké koncentrace insulinu stimulují signalizační dráhy s růstovými účinky a buňky se tak stávají citlivější k mitogenním účinkům všech růstových faktorů, což může vést až ke ztrátě kontroly nad buněčnou proliferací a vzniku škály zhoubných nádorů. Díky vysoké strukturní homologii insulinu a růstových faktorů IGF-I/II stejně jako příslušných receptorů IR (vyskytujících se v organismu v "mitogenní" isoformě IR-A a "metabolické" isoformě IR-B) a IGF-1R dochází ke křížovým interakcím mezi hormony a jejich receptory, avšak biologická odpověď při vazbě hormonu na receptor může být různá. Určení strukturních oblastí molekul insulinu a IGF, účastnících se vazby na receptor, by mohlo vést k přípravě analogů insulinu, u nichž by byl posílen metabolický účinek a naopak antagonistů IGF, které by naopak potlačovaly mitogenní efekt. K největšímu překryvu dochází v případě insulinu a IGF-II, protože oba hormony jsou schopné se s vysokou afinitou navázat na isoformu A insulinového receptoru (IR-A) a aktivovat ho. Avšak po vazbě insulinu převládá aktivace metabolické a po vazbě IGF-II mitogenní dráhy. Z předešlých...
|
|
|
Příprava a charakterizace GlnB22-insulinu, mutantu přirozeně se vyskytujícího u diabetických pacientů
Křížková, Květoslava ; Žáková, Lenka (vedoucí práce) ; Haluzík, Martin (oponent)
Diabetes mellitus je onemocnění rozšířené po celém světě. Postihuje jedince všech věkových kategorií, od novorozenců po seniory. Diabetes nemá jednotnou příčinu. Jedná se o souhru několika faktorů, které vedou k poruše regulace hladiny glukózy v krvi. Ve většině případů se jedná o několik genetických defektů ve spojení se špatným životním stylem. Nedávno byl ale objeven diabetes, způsobený mutací v jednom genu, tzv. monogenní diabetes, kdy chyba pouze v jediném genu způsobí propuknutí nemoci. Mezi těchto několik důležitých genů patří i gen kódující primární strukturu prekurzoru insulinu, preproinsulinu. Každá záměna v peptidovém řetězci je specifická a způsobuje trochu jinou formu nemoci. Odhalení pacientů s touto mutací vede k upřesnění jejich léčby a často ke zlepšení jejich životních podmínek. Projev mutací v insulinovém genu je různý. Některé záměny vedou k neonatálnímu diabetu a pacienti jsou od narození plně závislí na insulinu. Jiné se nemusejí nikdy projevit nebo se dají léčit pouze dietou. O závažnosti nemoci rozhodují vlastnosti původní aminokyseliny a její úloha při biosyntéze insulinu či interakci s insulinovým receptorem stejně tak jako vlastnosti nově vložené aminokyseliny. Patogenní mutant QB22-insulin byl nalezen u několika jedinců v České republice a v Norsku a způsobil propuknutí...
|
host ::
RSS.