|
|
Development of nanochemical tools targeting receptors in the tumor microenvironment
Blažková, Kristýna ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Abramson, Jakub (oponent) ; Bušek, Petr (oponent)
Vývoj nanochemických nástrojů cílících receptory nádorového mikroprostředí Cílení receptorů nádorového mikroprostředí je zásadním krokem ve vývoji cílených terapií, personalizované medicíny a imunoterapií rakoviny. Dostupné možnosti jsou ale omezené malou dostupností cílících ligandů. Vývoj nových terapií v uplynulých letech do velké míry spoléhal na protilátky či dokonce genetické modifikace imunitních buněk. Dostupnost malých molekul cílících receptory v nádorovém mikroprostředí by umožnila rozvoj alternativních strategií léčby a diagnostiky a prohloubila by naše poznání mechanismů a zákonitostí vývoje a léčby rakovinných onemocnění. Jako vhodné cíle byly vybrány membránový antigen specifický pro prostatu (PSMA) a heterodimery CD3εγ a CD3εδ spolupracující s T-buněčným receptorem. Metodou zvolenou pro hledání nových ligandů byl inovativní fágový displej využívající chemicky modifikovaných bicyklických peptidů. Fágový displej knihovny A proti PSMA odhalil reproducibilní selekci konkrétní aminokyselinové sekvence. Fágový klon kódující tuto sekvenci specificky vázal PSMA, avšak nasyntetizovaný peptid neměl dostatečnou selektivitu ani afinitu k PSMA. Kombinací tohoto peptidového ligandu s polymerním nosičem zvaným iBody bylo ovšem možné dosáhnout zlepšení afinity vazby PSMA o tři řády, a tím i zlepšení...
|
|
|
Glutamate Carboxypeptidase II as a Drug Target and a Molecular Address for Cancer Treatment
Knedlík, Tomáš ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Stiborová, Marie (oponent) ; Souček, Pavel (oponent)
Glutamátkarboxypeptidasa II (GCPII), známá také jako membránový antigen specifický pro prostatu (PSMA), je membránová metalopeptidasa, jež je exprimovaná na buňkách karcinomu prostaty. GCPII si dále získala pozornost neurologů, neboť v mozku štěpí neurotransmiter N-acetyl-L-aspartyl-L-glutamát (NAAG). Touto aktivitou se GCPII může podílet na řadě mozkových poruch, jelikož NAAG vykazuje neuroprotektivní účinky. GCPII se proto stala prostředkem pro zobrazování a možnou cílenou léčbu nádorů prostaty stejně jako pro léčbu mozkových poruch. Nádory prostaty celosvětově představují druhé nejčastější mužské nádorové onemocnění. U většiny mužů, dříve či později, dochází k vytvoření určité formy nádoru prostaty. Nádory prostaty jsou ovšem život ohrožující pouze při opuštění samotné prostaty a rozšíření do jiných tkání. Z tohoto důvodu bylo enormní úsilí vloženo do dřívější detekce nádorů v lépe léčitelných stupních, stejně jako do cílení na agresivní metastatické nádory resistentní na standardní léčbu. Pacienti procházející konvenční terapií (kombinace chemoterapie a chirurgického zákroku) trpí poměrně závažnými vedlejšími účinky - proto jsou hledány účinnější způsoby léčby zahrnující selektivní směrování na nádorové antigeny, jež jsou mnohonásobně více produkovány nádorovými buňkami. GCPII představuje tento cíl,...
|
|
|
Evaluation of the properties of polymer conjugates which specifically bind proteins and can be used in molecular biology
Parolek, Jan ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Liberda, Jiří (oponent)
V posledních třech desetiletích bylo vloženo značné úsilí do vývoje polymerních konjugátů nízkomolekulárních léčiv. Hlavním důvodem této snahy byla skutečnost, že vytvořené makromolekulární konjugáty mají nejen výhodnější distribuční profil než původní nízkomolekulární léčivo. Při konjugaci má zásadní roli molekulární spojka mezi páteří polymeru a léčivem: spojku je možné vytvořit buď enzymaticky rozložitelnou, nebo odolnou vůči degradačním enzymům. Výběr správného polymerního nosiče je taktéž klíčový, neboť musí splňovat přísné požadavky na biokompatibilitu. Vzniklé makromolekulární konjugáty mají tendenci se akumulovat v solidních nádorech díky efektu nazývanému EPR ("Enhanced Permeability and Retention" efekt). V praxi existuje řada možností využití makromolekulárních konjugátů nízkomolekulárních léčiv. V úvodu této práce jsem shrnul různé práce o kopolymerech poly(N-(2-hydroxypropyl)metakrylamidu (HPMA). V této části práce jsem též stručně představil proteiny experimentálně používané v terapii. Vyvinuli jsme HPMA kopolymery obsahující cílící ligand (inhibitor), afinitní kotvu (biotin) a signalizační prvek (fluorescenční skupina). Pro testování našich HPMA kopolymerů jsme vybrali následující terapeuticky významné proteiny: glutamátkarboxypeptidasa II (membránový marker karcinomu prostaty), HIV-1...
|
host ::
RSS.