|
|
Četnost vybraných genetických polymorfismů cytochromu P450 v české populaci a vliv genotypu CYP2C9 na hypolipidemické působení fluvastatinu
Buzková, Helena ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Bultas, Jan (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
44 Abstrakt Četnost vybraných genetických polymorfismů cytochromu P450 v české populaci a vliv genotypu CYP2C9 na hypolipidemické působení fluvastatinu Úvod: Jedním z hlavních faktorů geneticky podmíněné variability v odpovědi organismu na podané léčivo je rozdílná katalytická aktivita enzymů metabolizujících léčiva, způsobená zejména genetickými polymorfismy enzymů rodiny cytochromu P450. Předkládaná disertační práce zpracovává toto téma ve dvou navazujících okruzích a to formou komentáře k vlastním originálním publikacím. Cílem první části práce je stanovit frekvenci výskytu funkčně významných variantních alel tří základních isoenzymů cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C19 v české populaci, predikovat prevalence fenotypu pomalých metabolizátorů a výsledky porovnat s údaji z jiných populací. Druhá část je zaměřena na studium vlivu CYP2C9 genotypu na hypolipidemický účinek fluvastatinu u hypercholesterolemických pacientů. Metody: Genotypizace polymorfismů byla provedena metodou PCR-RFLP. Frekvence výskytu alel CYP2D6*1, *6, *5, *4, *3 a duplikace genu byla stanovena u 233 zdravých dobrovolníků, CYP2C9*1, *2, *3 u 254 subjektů a CYP2C19*1, *2, *3 u 218 subjektů. Do prospektivní studie bez intervencí do standardních postupů hypolipidemické léčby fluvastatinem bylo zařazeno 87 pacientů z toho 48 pacientů...
|
|
|
Cirkadiánní rytmus parathormonu a kostní remodelace: implikace pro léčbu osteoporózy teriparatidem (parathormon [1-34])
Rašková, Mária ; Zikán, Vít (vedoucí práce) ; Žofková, Ivana (oponent) ; Perlík, František (oponent)
Cirkadiánní rytmus parathormonu (PTH) je dobře dokumentován, ale jeho fyziologická úloha není zcela objasněna. U zdravých osob sledují biochemické markery kostní remodelace podobný cirkadiánní rytmus jako PTH s nočním vzestupem kostní resorpce a novotvorby. Ztráta diurnální variability PTH byla pozorována nejen u pacientů s primární hyperparatyreózou, ale také u pacientek s postmenopauzální osteoporózou. Kontinuálně zvýšené koncentrace PTH vedou k nadměrné stimulaci kostní resorpce, naproti tomu intermitentní podávání PTH má u pacientů s osteoporózou silný osteoanabolický účinek. Zatím nebylo zkoumáno, zdali senzitivita skeletu vůči působení exogenního PTH závisí také na denní době jeho aplikace. Cílem naší práce bylo ověřit hypotézu, že aplikace teriparatidu (TPTD, lidského rekombinantního PTH [1-34]) v různou denní dobu ovlivňuje fyziologický cirkadiánní rytmus kostní remodelace a také denzitu kostního minerálu (BMD) při dlouhodobé léčbě TPTD. Do první studie bylo zařazeno 14 žen s postmenopauzální osteoporózou léčených TPTD v dávce 20 μg denně, aplikovaným subkutánně buď ráno před snídaní (~ v 8:00 hod) anebo po večeři (~ ve 20:00 hod). Byly hodnoceny sérové koncentrace C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I (βCTX), N-terminálního propeptidu prokolagenu typu I (P1NP), ionizovaného kalcia...
|
|
|
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu
Pechandová, Kristina ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Král, Jiří (oponent) ; Anzenbacher, Pavel (oponent)
Frekvence výskytu vybraných bodových polymorfismů CYP2C8 a MDR1 v české populaci a jejich vliv na působení amiodaronu Úvod: Variabilita lékové odpovědi je někdy podmíněna genetickými rozdíly v metabolismu a transportu léčiv. Interindividuální rozdíly jsou často způsobeny polymorfismy, které ovlivňují biotransformační aktivitu enzymů a expresi transportérů. V disertační práci jsme věnovali pozornost cytochromu P450 izoenzymu CYP2C8 a MDR1. Nejprve jsme popsali frekvenci výskytu vybraných variantních alel CYP2C8*2, CYP2C8*3 (2 substituce v exonu 3 a 8, CYP2C8*3G416A a CYP2C8*3A1196G), CYP2C8*4, CYP2C8 P404A u zdravé české populace a variantních alel MDR1 v exonech: 26 C3435T, 21 G2677A/T, 12 C1236T a 17 T-76A. Následně jsme sledovali vliv těchto polymorfismů na působení amiodaronu u vybraného souboru pacientů. Metody: Genotyp MDR1 a CYP2C8 jsme stanovili pomocí PCR-RFLP za využití specifických restrikčních enzymů a primerů. Frekvence genotypů MDR1jsme určili u 189 zdravých dobrovolníků a CYP2C8 u 161 zdravých osob. Do sledování jsme dále zařadili 63 pacientů užívajících amiodaron déle než dva měsíce. Jejich léčbu jsme posuzovali ze záznamů lékařské dokumentace, s využitím standardních biochemických a hematologických vyšetření a záznamů EKG. Koncentrace amiodaronu a jeho metabolitu N-...
|
|
|
Vliv genetické predispozice jedince na farmakokinetiku a farmakodynamiku vybraných opioidů
Matoušková, Olga ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Votava, Martin (oponent) ; Mičuda, Stanislav (oponent)
MUDr. Olga Matoušková - dizertační práce Vliv genetické predispozice jedince na farmakokinetiku a farmakodynamiku vybraných opioidů ABSTRAKT Úvod: Cílem dizertační práce je studium vlivu polymorfismu CYP2D6 a MDR1 na farmakokinetiku a farmakodynamiku tramadolu u zdravých dobrovolníků s využitím pupilometrického měření. Sekundárním cílem je zhodnocení vztahu uvedených polymorfismů na analgetickou účinnost a nežádoucí účinky piritramidu u akutní pooperační bolesti. Soubor a metody: Do dvou prospektivních prací studujících vliv genetické predispozice na farmakokinetické a farmakodynamické parametry tramadolu jsme zařadili celkem 90 zdravých dobrovolníků. Do klinických studií věnujících se opioidní analgezii a vlivu genetické predispozice na farmakoterapeutický efekt a výskyt nežádoucích účinků u pacientů s akutní pooperační bolestí jsme zahrnuli celkem 161 pacientů s akutní pooperační bolestí. Genotypizaci polymorfismu genu CYP2D6 a MDR1 jsme provedli pomocí PCR - RFLP analýzy, ke stanovení koncentrace tramadolu a jeho metabolitu jsme použili plynovou a kapalinovou chromatografii a farmakodynamický efekt opioidů jsme hodnotili pomocí pupilometrického měřění a vizuální analogové škály. Výsledky a závěr: Variabilita opioidního účinku je ovlivněna farmakogeneticky podmíněnými rozdíly v metabolismu vyvolanými...
|
|
|
Antiagregační léčba ve stáří
Paluch, Zoltán ; Alušík, Štefan (vedoucí práce) ; Perlík, František (oponent) ; Martínek, Arnošt (oponent)
Cílem práce bylo zjistit účinnost antiagregační léčby u starých a polymorbidních pacientů. Zajímalo nás, zda vybrané laboratorní parametry, komorbidity a současně užívaná léčba mohou mít vliv na účinnost antiagregačního efektu malých dávek kyseliny acetylsalicylové. Ve vyšetřených souborech jsme prokázali vysoké hodnoty 11-dehydrotromboxanu B2 v moči, které svědčily o neúčinné antiagregační léčbě. V našem souboru její prevalence dosahovala 46 %. Při porovnání souborů aspirin senzitivních a rezistentních pacientů byly zjištěny statisticky významné rozdíly v hodnotách C reaktivního proteinu, údajích o kouření, překonané ischemické cévní mozkové příhodě a fibrilaci síní. Pacienti s účinnou antiagregační léčbou byli častěji léčeni statiny, nitráty a betablokátory. Vyšetřením sérových koncentrací salicylátů jsme zjistili, že na vysoké prevalenci neúčinné antiagregační léčby se významně podílela non-compliance pacientů. Práce upozornila, které klinické a laboratorní faktory i léčiva mohou ovlivňovat antiagregační léčbu kyselinou acetylosalicylovou a na které se je nutno zaměřit v dalších potřebných studiích.
|
|
|
Geneticky podmíněná variabilita metabolizmu léčiv
Slanař, Ondřej ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Průša, Richard (oponent) ; Lukáš, Milan (oponent)
Souhrn Metabolizmus léčiv je jednou ze základních podmínek eliminace podané dávky z organizmu. Enzymatické systémy se u člověka vyznačují významnou interindividuální variabilitou aktivity, která je podmíněna jak genetickými, tak i epigenetickými faktory. Klinické projevy individuálních rozdílů mezi jednotlivci mohou být značné; od selhání terapie až po projevy toxicity a častý výskyt lékových interakcí. Cílem práce bylo posoudit vliv geneticky podmíněné variability odbourávání léčiv na jejich farmakokinetiku a farmakodynamiku a stanovit možnosti aplikace vybraných postupů fenotypizace/genotypizace v podmínkách klinické praxe, např. při posouzení predispozic v rámci hodnocení průběhu a vzniku onemocnění nebo pro predikci lékové odpovědi (NÚL). Dizertační práce shrnuje zejména publikované práce z této oblasti. U látky tramadolu jsme se zabývali geneticky podmíněnými změnami farmakokinetiky a léčivem navozené miózy ve skupině zdravých dobrovolníků se známým genotypem enzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Nejnižší koncentrace hlavního aktivního metabolitu (O-demetyltramadolu) a zároveň nejvyšší koncentrace mateřské látky jsme naměřili ve všech odběrových intervalech u pomalých metabolizátorů (PM) ve srovnání s intermediárními (IM) a rychlými metabolizátory (EM). Podle získaných výsledků by bylo možné použít...
|
|
| |
host ::
RSS.