|
|
Návrh a syntéza inhibitorů DDl založených na isothiazolidinonovém jádře
Suchanová, Klára ; Miletín, Miroslav (oponent) ; Zimčík, Petr (vedoucí práce)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Klára Suchanová Školitel: doc. dr. Marko Anderluh, mag. farm.; PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Název diplomové práce: Návrh a syntéza inhibitorů DDl založených na isothiazolidinonovém jádře Tato práce je zaměřená na D-Ala-D-Ala ligázu (DDl), enzym z alaninové boční cesty syntézy bakteriální buněčné stěny. Potenciální DDl inhibitory byly navrženy s pomocí dokovacího softwaru (AutoDock 4.05, The Scripps Research Institute, La Jolla, USA), rentgenových struktur DDl (1IOW a 1IOV, PDB), jejích přirozených substrátů/produktů a známých publikovaných inhibitorů. Tato práce je součástí projektu EUR-INTAFAR (Inhibition of New TArgets for Fighting Antibiotic Resistance), zaměřeného na lepší pochopení fyziologie a biochemie bakteriální buněčné stavby, biosyntézy peptidoglykanu a objevování nových antibakteriálních látek. Podle in silico návrhu bylo připraveno pět konečných produktů s isothiazolidinonovým jádrem a ohodnoceno v biologickém testování pro určení jejich DDl inhibičního účinku.
|
|
|
Syntéza 3. generace fotosensitizérů založených na ftalocyaninovém jádře
Sedláčková, Kateřina ; Miletín, Miroslav (oponent) ; Zimčík, Petr (vedoucí práce)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ CHEMIE A KONTROLY LÉČIV Název práce: Syntéza 3. generace fotosenzitizérů založených na ftalocyaninovém jádře Jméno a příjmení: Kateřina Sedláčková Rok: 2009 Abstrakt: V rámci mé diplomové práci jsem se zabývala syntézou fotosenzitizérů 3. generace založených na ftalocyaninovém jádře. Tyto PS mají výhodné fotofyzikální vlastnosti a jsou velkou šancí do budoucna pro přípravu PS s cílenější distribucí a s možností napojení na vhodné nosiče. Mou prací bylo hledat nejvhodnější postupy pro syntézu cílové látky. Nukleofilní substitucí jsem připravila 4,5-bis(terc-butylsulfanyl)ftalonitril z 2-methylpropan-2-thiolu a 4,5-dichlorftalonitrilu. Tento ftalonitril spolu s kyselinou 2,3-dikyanochinoxalin-6-karboxylovou jsem použila k syntéze symetrických a nesymetrických ftalocyaninů. Dále jsem připravila asymetrický zinečnatý ftalocyanin obsahující jednu karboxylovou skupinu. Nejprve jsem zkoušela metodu cyklizace s octanem zinečnatým v chinolinu, avšak tato reakce se ukázala jako neefektivní. Proto jsem přistoupila k syntéze tohoto ftalocyaninu přes jeho hořečnatý analog. Hořečnatý analog jsem odkovila působením kyseliny p- toluensulfonové a k vložení centrálního kovu jsem použila octan zinečnatý. Vzhledem k tomu, že jsme chtěli...
|
|
|
Deriváty rhodaninu jako potenciální léčiva II
Vlčková, Martina ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Příloha 2 Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Diplomová práce Deriváty rhodaninu jako potenciální léčiva II. Martina Vlčková Sloučeniny obsahující rhodaninový motiv jsou perspektivní skupinou látek skýtající možnosti využití jako antimikrobní a antiprotozoální léčiva či jako látky ovlivňující zánětlivé a proliferativní procesy. Tato diplomová práce popisuje kondenzaci rhodaninu s aromatickými aldehydy v bazickém prostředí, dále pak biologickou aktivitu vzniklých produktů: 5-[4-(dimethylamino)benzyliden]-2-thioxothiazolidin-4-onu, 5-(2,4-dihydroxy- benzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-onu, 5-(4-chlorbenzyliden)-2-thioxothiazolidin- 4-onu a 5-pyrazin-2-ylmethylen-2-thioxothiazolidin-4-onu. Zmíněné produkty nejeví významnější antifungální aktivitu kromě 5-(4- chlorbenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-onu. Ten vykázal inhibiční účinek vůči Trichosporon asahii (MIC/IC80 /24 h = 62,5 μmol.l-1 ), Trichophyton mentagrophytes (MIC/IC80/72 h = 15,62 μmol.l-1 ), Aspergillus fumigatus (MIC/IC80/24 h = 15,62 μmol.l-1 ) a Absidia corymbifera (MIC/IC80 /24 h = 15,62 μmol.l-1 ). Vliv těchto sloučenin na Mycobacterium tuberculosis nebyl shledán dostatečným pro hlubší zkoumání. Nejsilnější inhibiční vliv na fotosyntetické procesy vykázal 5-(4-chlor-...
|
|
|
Syntéza asymetrických derivátů azaftalocyaninů III
Stříbná, Jana ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
51 Syntéza asymetrických derivátů azaftalocyaninů III. Jana Stříbná Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Univerzita Karlova v Praze Ftalocyaniny (Pc) a jejich analogy (např.: AzaPc - azaanalogy Pc, které mají některé uhlíkové atomy v molekule nahrazeny dusíky) patří do skupiny látek používaných jako fotosenzitizéry ve fotodynamické terapii (PDT). Pc dokáží vytvořit po absorpci světla určité vlnové délky reaktivní formy kyslíku (jako je singletový kyslík). Proto jsou často využívány v terapii různých druhů nádorů. Cílem výzkumu je získat takovou molekulu, která by byla dostatečně účinná v produkci singletového kyslíku a zároveň by měla co nejméně vedlejších účinků (např. sklon k agregaci). Ze dvou různých prekurzorů - 5,6-bis(terc-butylsulfanyl)pyrazin-2,3- dikarbonitrilu (A) a dibutylesteru 5,6-dikyanpyrazin-2,3-dikarboxylové kyseliny (B) - jsme za pomocí statistické kondenzace připravili azaftalocyaninové komplexy (AzaPc) se zinkem jako centrálním atomem. Čtyři nesymetrické molekuly (AAAB, ABAB, AABB, ABBB) ze směsi šesti možných produktů byly izolovány pomocí sloupcové chromatografie. Dvě symetrické molekuly (AAAA a BBBB) nebyly pro zjednodušení ze sloupce separovány, pouze jedna z nich byla pro usnadnění připravena samostatnou kondenzací jednoho prekurzoru...
|
|
|
Syntéza azaftalocyaninů s periferně vázanými sekundárními aminy
Nejedlá, Marcela ; Miletín, Miroslav (oponent) ; Zimčík, Petr (vedoucí práce)
Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Název práce: Syntéza azaftalocyaninů s periferně vázanými sekundárními aminy Autor: Mgr. Marcela Nejedlá Cílem mé rigorózní práce byla syntéza derivátů azaftalocyaninů (AzaPc) se sekundární aminoskupinou na periferii a syntéza vhodných prekurzorů AzaPc. V rámci práce se mi podařilo připravit prekurzory: 5,6-bis(brommethyl)pyrazin-2,3- dikarbonitril a 5,6-bis(cykloheptylamino)pyrazin-2,3-dikarbonitril. Cyklizací prekurzorů jsem připravila nesymetrické AzaPc: 2,3-bis(cykloheptylamino)- 9,10,16,17,23,24-hexakis(terc-butylsulfanyl)-1,4,8,11,15,18,22,25-(oktaaza)ftalocyanin (P10- H2) a jeho zinečnatý komplex (P10-1Zn). Reakcí jediného prekurzoru 5,6- bis(cykloheptylamino)pyrazin-2,3-dikarbonitrilu jsem získala symetrické AzaPc: 2,3,9,10,16,17,23,24-oktakis(cykloheptylamino)-1,4,8,11,15,18,22,25-(oktaaza) ftalocyanin (ZIP 99-H2) a taktéž jeho zinečnatý kompex (ZIP 99-Zn). Nově vzniklé AzaPc umožní získávání informací o jejich chování a využijí se k objasnění vztahů mezi strukturou a produkcí singletového kyslíku.
|
|
|
Izolace oligosacharidů z kravské syrovátky a jejich antiadhezivní účinky proti Neisseria meningitidis
Kořínek, Michal ; Miletín, Miroslav (oponent) ; Doležal, Martin (vedoucí práce)
Izolace oligosacharidů z kravské syrovátky a jejich antiadhesivní účinky proti Neisseria meningitidis Neisseria meningitidis je specifický lidský patogen způsobující meningitidu a sepsi. Meningokokové infekce jsou vždy velmi vážné a mohou skončit úmrtím pár hodin po objevení prvních příznaků. Především děti od 6ti do 12ti měsíců věku jsou v největším ohrožení vůči propuknutí meningokokové infekce. Již dříve bylo zjištěno, že oligosacharidy lidského a kravího mléka mají inhibiční aktivitu proti mnohým patogenům včetně Neisseria meningitidis. Antiadhesivní účinky kyselých oligosacharidů z kraví syrovátky proti Neisseria meningitidis byly zkoumány v této práci. Gelová chromatografie byla použita k frakcionaci oligosacharidů izolovaných z kraví syrovátky. Separované frakce byly analyzovány ve smyslu kyselých a neutrálních oligosacharidů změřením obsahu celkových hexóz a sialových kyselin. Inhibiční aktivita specifických frakcí kyselých oligosacharidů ze syrovátky proti navázání meningokokových pili byla studována pomocí inhibičních testů na pevné fázi in vitro. Bylo zjištěno, že frakce kyselých oligosacharidů ze syrovátky inhibují adhesi proteinů typu IV pili Neisseria meningitidis k prasečímu thyroglobulinu, který byl použit jako referenční glykoprotein. Kyselé oligosacharidy ze syrovátky, které mají...
|
|
|
Zkoumání membránových vlastností lipozómů pomocí měření zeta potenciálu
Kortusová, Miroslava ; Miletín, Miroslav (oponent) ; Solich, Petr (vedoucí práce)
Perorální podání je nejpohodlnější aplikace léčiv. Bohužel látky zejména bílkovinné nebo peptidické povahy nesnesou podmínky, které se v trávicím traktu vyskytují, navíc díky své velikosti se i velmi málo vstřebávají skrz střevní stěnu, tudíž je nutné je pro perorální podání speciálně upravit a chránit. Vhodnými kandidáty se jeví lipozómy - částice s fosfolipidovou membránou, které nejen že dokážou lipidy chránit před agresivním prostředím v GIT, ale navíc zlepšují jejich absorpci. Lipozómy lze připravit pomocí široké škály různých fosfolipidů, povrchově aktivních látek či solí žlučových kyselin. Cílem této práce bylo připravit lipozómy s přídavkem v praxi zřídka používaných surovin (konkrétně cholylsarcosinu, stearylaminu a d-α-tokoferol sukcinátu) a zjistit některé jejich povrchové vlastnosti, které jsou rozhodující pro další použití lipozómů. Lipozómy byly připravovány filmovou metodou a následnou hydratací a ruční extruzí přes membránu s definovanou velikostí pórů 200 nm. Jejich průměrná velikost poté byla stanovována pomocí foton - korelační spektroskopie (PCS). Podařilo se potvrdit, že velikost lipozómů je mimo jiné závislá na složení lipidové membrány, přidané substance svým nábojem nebo stavbou molekuly vedly ke zmenšení velikosti lipozómů. Další zkoumanou povrchovou vlastností byl zeta...
|
|
|
Solubilizační systémy pro potenciální fotodynamicky aktivní látky IV
Hlavinková, Petra ; Miletín, Miroslav (vedoucí práce) ; Kopecký, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Petra Hlavinková Školitel: PharmDr. Miroslav Miletín, Ph.D. Název diplomové práce: Solubilizační systémy pro potenciální fotodynamicky aktivní látky IV. Tato diplomová práce se zabývá přípravou solubilizačních systémů pro potenciálně fotodynamicky aktivní látky. Cílem bylo zjistit rozpustnost lipofilních fotosenzitizérů typu azaanalogů ftalocyaninů v několika olejích. Jako vhodné se ukázaly MCT pro ZIP21Zn a MUZ21Zn a ricinový olej pro P9Zn, se kterými se podařilo připravit mikroemulze (jako emulgátor jsme použili Cremophor® EL). Následně jsme měřili molární extinkční koeficienty fotosenzitizérů s vybranými oleji. U fotosenzitizéru ZIP21Zn v MCT byl naměřen molární extinkční koeficient 354400 l·mol-1 ·cm-1 při vlnové délce 653 nm, pro MUZ21Zn v MCT 416000 l·mol-1 ·cm-1 (746 nm) a u P9Zn v ricinovém oleji 352200 l·mol-1 ·cm-1 (703 nm). U vybraných předem připravených roztoků byly změřeny absorbance a stanoveny koncentrace fotosenzitizéru. MUZ21Zn a ZIP21Zn v MCT byly převedeny na mikroemulze, u kterých byly poté měřeny absorbance a sledována stabilita barviva v mikroemulzi. Fotosenzitizér MUZ21Zn není v mikroemulzi ani krátkodobě stabilní. U mikroemulze se samotným ricinovým...
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva I
Sedlák, Petr ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Název diplomové práce: Deriváty pyrazinu jako potenciální léčiva I. V diplomové práci byla provedena rešerše se zaměřením na současnou léčbu tuberkulózy a nejnovější trendy v terapii. Bylo syntetizováno sedm dosud nepopsaných látek charakteru substituovaných pyrazinhydrazidů. Produkty byly charakterizovány teplotou tání, TLC, IČ, 1H, popř. 13C NMR spektry. Série byla podrobena in vitro biologickému hodnocení. Byly vypočteny hodnoty log P a Clog P připravených látek. Tyto hodnoty byly uvedeny do vztahu se strukturou připravených látek.
|
|
|
Pyrazine derivates as potential drugs IV.
Schürger, Oliver ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Oliver Schürger: Deriváty pyrazínu ako potenciálne liečivá IV. Kľúčové slová : tuberkulóza, Mycobacterium tuberculosis, Directly Observed Treatment Strategy, Multi Drug Resistance, pyrazinamid, Abstrakt: V rámci diplomovej práce som vypracoval rešeršu zameranú na súčasný význam tuberkulózy vo svete a na najnovšie trendy v terapii. V chemickej literatúre som zisťoval metódy prípravy substituovaných amidov pyrazínkarboxylovej kyseliny, prípadne substituovaných pyrazín-2,5-dinitrilov Nasyntetizoval som desať doposiaľ nepopísaných látok charakteru substituovaných amidov pyrazínkarboxylovej kyseliny a substituovaných pyrazín- 2,5-dinitrilov Všetky produkty boli charakterizované teplotou topenia, TLC, elementárnou analýzou, IČ, log P u niektorých aj 1 H, 13 C NMR spektrami. Látky zatiaľ neboli podrobené in vitro biologickému hodnoteniu.
|
host ::
RSS.