|
| |
|
|
Interakce proteinů s inhibitory: kvantověchemická studie
Dobeš, Petr ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Vondrášek, Jiří (oponent) ; Jurečka, Petr (oponent)
Předložená disertační práce se zabývá teoretickým studiem interakcí mezi proteinkinázami a jejich inhibitory. Studované proteinkinázy, cyklin-dependentní kináza 2 (CDK2) a kináza CK2 (angl. casein kinase 2) hrají důležitou roli v regulaci buněčných procesů u eukaryotických organismů. Jejich nesprávná funkce v buňce může u člověka vést k závažným onemocněním. Tento proces je možné zvrátit vyřazením aberantních proteinkináz pomocí specifických nízkomolekulárních inhibitorů. Inhibitory proteinkináz se typicky vážou do aktivního místa enzymu pomocí nekovalentních interakcí. Teoretický popis těchto interakcí pomocí kvantověchemických a molekulárně mechanických metod může pomoci při pochopení biofyzikálních principů řídících vazbu. Ty pak mohou být následně využity při racionálním návrhu účinnějších či specifičtějších inhibitorů. Stabilizační energie komplexu CDK2 s inhibitorem roskovitinem je převáženě tvořena disperzní energií. Metoda DFT, která nezahrnuje disperzní energii, je tak pro popis uvedeného komplexu zcela nevhodná. V případě zahrnutí disperze pomocí empirického členu dojde ke správnému popisu této interakce a metodu SCC-DFTB-D lze naopak doporučit pro uvedený komplex. Dominantní část celkové interakce je tvořena omezeným počtem aminokyselin, které přispívají k vazbě roskovitinu s CDK2 a jejich mutace...
|
|
| |
|
|
Computational Studies of Interactions of Small Molecules with their Biological Targets
Nekardová, Michaela ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Berka, Karel (oponent) ; Kabeláč, Martin (oponent)
Práce je zaměřena na výpočetní analýzu farmaceuticky zajímavých látek v interakci s jejich biologickými cíli. Velké množství léčiv jsou malé molekuly, které se do aktivního místa enzymu vážou na principu "zámku (enzym) a klíče (léčivo)" prostřednictvím nekovalentních interakcí a způsobují tak vzestup nebo pokles aktivity enzymu. Hlavní téma práce se věnuje objasnění strukturních základů interakcí purinových analogů s enzymem cyklin-dependentní kinázou 2, který patří do protein-kinázové rodiny. Tyto enzymy hraji důležitou roli v regulaci buněčného cyklu, zvýšení jejich aktivity zásadním způsobem přispívá ke ztrátě kontroly nad buněčnou proliferací, což je jedna z příčin tvorby rakovinových buněk. Studie popisuje vazebné motivy roskovitinu, látky s inhibičním účinkem na funkci cyklin-dependentních kináz, a jeho analogů s biosterickými centrálními heterocykly v interakci s cyklin-dependentní kinázou 2. Vazebná afinita mezi enzymem a inhibitory je kvantifikována jako vypočtené vazebné skóre a vyhodnocena ve vztahu ke konformaci optimalizovaných struktur. Pro výpočty byl použit hybridní model kombinující kvantově mechanickou - QM (DFT-D) a semiempirickou kvantově mechanickou - SQM (PM6-D3H4X) metodu. Solvatační efekt byl popsán implicitním solvatačním modelem COSMO na SQM úrovni pro celý systém. Druhé...
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
|
Φύσις iónských myslitelů
Kočandrle, Radim ; Kratochvíl, Zdeněk (vedoucí práce) ; Bouzek, Jan (oponent) ; Hobza, Pavel (oponent)
lÓot6 iónských myslitelů RadimKočandrle disertaěnípráce- souhrn Práce si kIadeza cil pÍ1bttžitslovo qóotg v jeho ranýchfilosofickýchsouvislostech'Termín <póotqbyvá nejěastějipřekládán ve ýznamech,příroda.., ,přřozenost.., a jako takový je obecněvnímánjako klíčovývýrazmyšlenikterése započalov iónskémMilétu.Vznik filosofie je pro nás se slovem góotg bytostněspjat, nebot'její původnípodoba bude doxografií pochopenazejménajako,,zkoumánípřírody..,fotopícl ruspi góoeroE, a téměřvšemspisům předsókratovskýchmyslitelůse obecnědostanetitulu llepi <póoecog'Yýznam termínurpóotq práce ovšemhledá pouze u dvou iónských myslitelů,Anaximandra z Milétu a Hérakleita z Efesu, neboť chce zohlednit jen nejstaršíparalely. Anaximandros je de facto prvním filosofem,z jehožspisu se zachovaly přÍméfragmenty,zatímcood Hérakleitapocházíprvní autenticky doloŽený výský slova góo'tg ve filosofii. Nicméně práce zohledňuje též předfilosofickéužitíu Homéra,vzhledemk tomu' žezněho mohouplynout zásadnípoznatky pro qfuoj zmÍněnéhopojmu. Nedílnousoučástípráce.je kritická reflexe spisůautorů,jejichŽ prostřednictvímse nám relevantnítextovépamátky dochovaly. Zásadníje zejménav interpretacimilétskéhomyšleni kteréjedoloženovýhradněprostřednictvímreferátůperipatetiků.Práce upozorňujenafakt, Že celémilétskémyšleni jak jej zprostředkovaněznáme,je...
|
|
| |
|
| |
host ::
RSS.