|
|
Synthesis of Purine - Amino Acid Conjugates
Čapek, Petr ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Kotora, Martin (oponent) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Mazal, Ctibor (oponent)
4. Conclusions A simple and efficient approach to the synthesis of (purin-6-yl)alanines based on Negishi cross-coupling reactions of 6-iodopurines and iodozinc- alanines applicable to the synthesis of both racemic and optically pure compounds was developed. Though analogous reactions were used before for the synthesis of some simple aryl- or hetarylaranines, this was the first successful use in the functionalization ofprotected nucleobases and nucleosides. A practical method for synthesis of enantiomerically pure (purin-6_ yl)phenylalanines by palladium catalyzeď, copper mediated Stille cross-coupling reactions ofprotected 4-(trimethylstanyl)phenylalanines and 6-iodopurines was developed. This method was used in the synthesis of series of (purin_6_ yl)phenylalanines (bases and nucleosides) varying in substitution in position 9 of purine scaffold and in absolute configuration on o-carbon ofphenylalanine. The shaughnessy method for the Suzuki cross-coupling reactions in aqueous media was further optimized and applied to the single-step synthesis of novel optically pure (adenin-8-yl)phenylalanines and (purine_6_yl)phenyl_ alanines. wide tolerance of this methodology towards variety of functionalities and its applicability to 1abile systems was demonstrated particularly by the very first examples of couplings...
|
|
|
Příprava axiálně chirálních pyridin-N-oxidů a jejich aplikace v organokatalýze
Hrdina, Radim ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Černý, Miloslav (oponent) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Starý, Ivo (oponent)
o\ =Í Ě=Eíš$;*e.s Ei3E'1a?i l=;iěa ÉiE.Eé gžiž|; E=ž:g 7ElĚ.; zĚi;i žÉÉiĚě:-'7i,ž 1.!:;s .iÉeEi,Éři{É -;E'-žEš;1;;ítEšÉ .Ě=-Ě!:, ?:íiťŠš:;Ě;'b'jÉ3Ěi.í=-íš;EašÉ€ ={=.á .1 ==ž,+ai g=*ŤÉ É E'! : ::Ě,'!žiE Éí; g := : 9 ?EE =N:jÉ i;i,PE' ii;eÚÉs2 É.e.t sš:áE7 €šÉ-;:ň'ÉÉ |i. ":;šiÉ"EEÉ';Eč=;=.sz;==iaú - !Á..-= "i eať= 'É ď., -'á'.š L >q) N =t ú\r EÉiF T2yEĚ "?*;;> á ''j Ě .| : |, ? - a ^ l p Á ž 2 z: i i i i : i -, Ž .i, É? E=-,+; i Ě siiEĚ Éi;ž4i lEEř:Eí5iř iEE?5:E Ě;tžEizE== l;7;": :;ee-_?Ezii i;+ir+? -ž3;š: zďii; EiUÍEE =.=E=? "€:ž= š:ž=FE,?;EE= iěi;i í! 3,:- .'|:€ F1E.= a o3;Ezi _ =. l'z 'Ú ž ii.- Ě:c5-i= '=2E;šl +:É?49 1i;,í.i ÉE3E;E-€šls*iŤ+z\ ^EE E-oŤ ž.E:š.=ts €šrš EÉEii L EĚIE:Í;E5 oi BaEEE c.,B*Bcá (, I Q Ý
|
|
| |
|
|
Synthesis of polysubstituted pyrimidines with potential anti-inflammatory properties
Kalčic, Filip ; Janeba, Zlatko (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent)
Tato práce se zabývá syntézou polysubstituovaných pyrimidinů s potenciálními protizánětlivými účinky. Tyto látky jsou schopny inhibovat produkci prostaglandinu E2 (PGE2). Cílem této práce bylo zvýšení rozpustnosti a protizánětlivé účinnosti připravených derivátů pomocí strukturních modifikací vedoucí struktury WQE-134. Pro přípravu látek byl nejvíce využíván Suzuki-Miyaura coupling, nicméně i řada jiných postupů byla aplikována (Heckova reakce, kondenzace, borylace, ozonolýza, nukleofilní substituce, atd.). Celkem bylo připraveno 43 finálních látek. Protizánětlivá účinnost (inhibice produkce PGE2) byla úspěšně zvýšena u mnoha derivátů. Nejúčinnější látka dosáhla o tři řády vyšší aktivity než vedoucí struktura. Nebyl pozorován žádný obecný vliv délky substituentu v poloze C5 pyrimidinu (C5pyr) na protizánětlivou aktivitu látek. Významnou překážkou v dalším vývoji WQE-134 je nízká rozpustnost této látky a s tím spojená nízká biologická dostupnost. Rozpustnost látek byla úspěšně zvýšena pomocí zavedení skupin nesoucí heteroatom do C5pyr. Nejvíce rozpustná látka dosáhla o dva řády vyšší rozpustnosti než WQE-134 zatímco se biologická aktivita snížila pouze nepatrně. Dále byla syntetizována WQE-134 biotinylovaná v poloze C5pyr přes pegylovaný řetězec, která bude použita v tzv. pulldown experimentech za...
|
|
|
Functionalization of pyrimidine nucleobases by direct C-H arylations.
Čerňová, Miroslava ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Rádl, Stanislav (oponent)
V rámci předložené dizertační práce byly navrženy metody přímé Pd-katalyzované C-H arylace 1,3-dimethyluracilů do pozice 5 nebo 6, přičemž byla pozorována zajímavá dichotomie v regioselektivitě a v mechanismu reakcí. Reakcemi 1,3-dimethyluracilu prováděnými bez přítomnosti CuI s různými aryl halogenidy vznikaly přednostně 5-aryl-1,3-dimethyluracily, přičemž reakce prováděné s přídavkem CuI poskytly jako hlavní produkt 6-aryl-1,3-dimethyluracily. Reakce pouze v přítomnosti jodidu měďného (bez přítomnosti Pd-katalyzátoru) probíhaly sice s nižším výtěžkem, ale vedly výhradně k 6-arylovaným derivátům. Vyvinuté metody pro přímé C-H arylace byly následně aplikovány na různě 1,3-chráněné uracily, s cílem získat volné 5- a 6-arylované uracily k prozkoumání jejich biologické aktivity. Uracil ochráněný benzylovou chránicí skupinou byl vybrán jako nejlepší kandidát a to z hlediska jak stability v průběhu arylací, tak i následného snadného odchránění benzylových skupin při deprotekci arylovaných uracilů. Syntéza různě substituovaných 5- a 6-aryl-1,3-dibenzyluracilů probíhala se stejnou regioselektivitou jako u modelové látky 1,3-dimethyluracilu. K odchránění syntetizovaných derivátů byla zvolena transfer hydrogenolýza v přítomnosti Pd/C případně reakce s BBr3, která se osvědčila při odchránění derivátů uracilů...
|
|
|
Syntéza specificky substituovaných heterocyklů katalytickými reakcemi
Kratochvíl, Jiří ; Pour, Milan (vedoucí práce) ; Kotora, Martin (oponent) ; Dvořák, Dalimil (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát Mgr. Jiří Kratochvíl Školitel prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D. Název disertační práce Syntéza specificky substituovaných heterocyklů katalytickými reakcemi Tato práce pojednává o syntéze γ-alkyliden-α,β-nenasycených δ-laktonů a laktamů. Jako klíčový krok byl využit Migita-Stilleho cross-coupling. U syntézy laktonů byla využita katalýza palladiovou černí a bylo demonstrováno, že se nejedná o heterogenní katalyzátor v pravém slova smyslu, ale pouhý prekurzor pro katalyticky aktivní species. Ta je generována in situ a pravděpodobně se jedná o koloidní nanočástice palladia, byť nelze vyloučit účast jednotlivých komplexovaných atomů kovu. Katalýza palladiovou černí byla poté úspěšně uplatněna na řadě strukturně variabilních substrátů. Tím byla demonstrována její všestranná použitelnost a bylo také prokázáno, že katalyzátor lze jednoduchou filtrací recyklovat. Objev neobvyklé Tsuji- Trostovy reakce dále umožnil konverzi připravených δ laktonů na polysubstituované heterocykly.
|
|
|
Syntéza nových typů biologicky aktivních látek s využitím organokovových sloučenin
Korotvička, Aleš ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Starý, Ivo (oponent)
Tato práce se skládá ze čtyř samostatných kapitol. Ačkoli se jedná o zdánlivě odlišné projekty, jejich společným znakem je aplikace organokovové chemie. 1. Deriváty fenanthrenu lusianthridin a denbinobin lze nalézt v rostlinách z čeledi vstavačovitých. Vykazují cytostatickou aktivitu proti lidskému karcinomu plic, vaječníku a promyelocytární leukemii. Proto se mohou nové syntetické metody k těmto látkám uplatnit ve výzkumu a vývoji nových bioaktivních látek. Připravoval jsem 9,10-disubstituované fenanthreny reakcemi bifenylenu s alkyny jež byly katalyzovány komplexy iridia. Deriváty fenanthridinu se v přírodě vyskytují ve skupině benzo[c]fenanthridinových alkaloidů. Mezi nejznámější z nich patří sanguinarin a chelerythrin. Sanquinarin selektivně vyvolává apoptózu (plánovaná buněčná smrt) humánních rakovinných buněk, a proto je zkoumán jako potenciální antitumoretikum. Chelerythrin je selektivně inhibuje proteinkinázu C, což vede opět k apoptóze. Zkoumal jsem dosud nepopsané reakce bifenylenu s nitrily katalyzované komplexy rhodia. Tím jsem připravil řadu 6-substituovaných fenanthridinů. 2. Karborany jsou uměle připravené organické sloučeniny bóru, které nemají své zastoupení v přírodě. Na rozdíl od boranů jsou ale poměrně stabilní a netoxické. Mají své využití v experimentální medicíně, kde jsou...
|
|
|
Synthesis of novel types of annulated deazapurine nucleosides with potential biological activity
Tichý, Michal ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Hlaváč, Jan (oponent)
Tato práce popisuje syntézy a biologické aktivity dvou typů kondenzovaných 7-deazapurinových nukleosidů, které byly navrženy jako prodloužená analoga 6-hetaryl-7- deazapurinových a 6-amino-7-hetaryl-7-deazapurinových nukleosidů, známých účinných cytostatik. Nejprve byla vyvinuta multigramová syntéza (di)chlor-9H-[4,5-b]pyrimidoindolů, vycházející ze snadno dostupných chlornitrobenzenů. Pyrimidoindoly byly úspěšně glykosylovány a použity na syntézu 4-hetaryl-6-chlor-, 4,6-bis(hetaryl)-, 4-amino-6-hetaryl-, 4-amino-5-hetaryl- pyrimidoindolových ribonukleosidů a také pyrimidoindolových nukleosidů substituovaných v poloze 4. Hetarylové skupiny byly zavedeny do polohy 4 pomocí Suzukiho nebo Stilleho cross-couplingové reakce. Pro úspěšné provedení reakce s nereaktivním chlorem v poloze 6 bylo nutné najít vhodný katalytický systém a upravit standardní reakční podmínky. Bylo vyzkoušeno několik ligandů, přičemž nejlepší výsledky byly získány při použití ligandu X-Phos. Protože chlor v poloze 4 je aktivovaný pro nukleofilní substituci, amino a dimethylamino deriváty byly připraveny reakcí s vodným amoniakem, respektive s dimethylaminem. Látky nesoucí alkylovou skupinu v poloze 4 byly získány palladiem katalyzovanou alkylací pomocí trialkylhliníku nebo Negishiho reakcí v případě cyklopropyl derivátu. Cílové...
|
|
|
I. Synthesis and Application of N-Silyloxy Enamines II. Helquats: Synthesis and Properties
Sonawane, Manoj Rambhau ; Teplý, Filip (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Veselý, Jan (oponent)
1. Abstrakt Tato práce je rozdělena do dvou částí. V první části této práce je uvedena chemie N-silyloxy enaminů. V úvodní sekci je zmíněna krátký přehled chemie enaminů, N,N-bis(silyloxy)enaminů (BENA) a N-silyloxy enaminů včetně jejich přípravy, reaktivity, srovnání jejich nucleofilicity s enoláty a silyl-enol ethery a použití enaminů v aldolových reakcích. Rovněž jsou stručně diskutovány syntetické výzvy pro asymetrické cross-aldolové reakce aldehydů. Část výsledky a diskuze popisuje syntézu N-silyloxy enaminů z aldehydů a využití N-(trimethylsilyloxy) enaminů jako nových synthonů aldehyd-enolátů pro obecné, efektivní a diastereoselektivní reakce aldolového typu s ketaly a acetaly. Taktéž je v práci vysvětlena syn-diastereoselektivita u β-methoxy nitronových produktů a jejich převedení na příslušné β-methoxy aldehydy. Dále je v textu popsána syntéza N- (trimethylsilyloxy) enaminů z ketonů. V druhé části této práce je popsána syntéza nových symetrických a nesymetrických helquatů. V úvodní části je zmíněna historie N-heteroaromatických kationtů včetně jejich přirozeného výskytu a syntetické využitelnosti, jakožto i využití v organokatalýze, molekulární biologii a chemii barviv. Následuje krátká zmínka o helicenech, viologenech, azoniahelicenech a helquatech. Část výsledky a diskuze popisuje syntézu devíti...
|
|
|
Total Synthesis of (-) - Methoxyestrone
Betík, Robert ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Jahn, Ullrich (oponent)
Czech Abstract Tato práce popisuje novou diastereoselektivní syntézu estronového prekurzoru a novou enantioselektivní syntézu (-)-methoxyestronu. Diastereoselektivní strategie byla založena na dvou Bu2ZrCp2 zprostředkovaných reakcích a Pauson-Khandove cyklokarbonylaci. Tímto postupem byl diastereoselektivně připraven 17-methyl-16- ketoestratetraen, jehož chemoslektivní redukce ve finálním kroku syntézy poskytla známý prekurzor estronu 17-methylestratetraen. Klíčovým krokem enantioselektivní syntézy byla konjugovaná adice vinylmagnesiumbromidu na aldimín připravený z 1-formyl-3,4-dihydo-6- methoxynaftalenu a t-butyl esteru (L)-t-leucinu, která poskytla klíčový chirální intermediát 1- formyl-3,4-dihydro-6-methoxy-2-vinylnaftalen s vynikající enantioselektivitiou > 98 % ee. Následné transformace vedly k vytvoření bicyklického enynu. Pauson-Khandova cyklokarbonylace enynu a chemoselektivní redukci keto skupiny ve vzniklém tetracyklickém intermediátu poskytla 17-methylestratetraen, který byl převeden na (-)-methoxyestron známým postupem.
|
host ::
RSS.