|
|
Effect of epigallocatechin gallate on bile production
Hiršová, Petra ; Mičuda, Stanislav (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Trejtnar, František (oponent)
Souhrn Vliv epigallokatechingalátu na tvorbu žluče Epigallokatechingalát (EGCG), významný katechin zeleného čaje, působil příznivě u řady experimentálních modelů poškození jater. Jeho efekt na tvorbu žluče a jaterní metabolismus cholesterolu však nebyl dosud zcela objasněn. V předkládané disertační práci byl studován účinek EGCG na tvorbu žluče a homeostázu žlučových kyselin a cholesterolu jak u zdravých potkanů tak u potkanů s intrahepatální cholestázou navozenou podáváním ethinylestradiolu. Podávání EGCG potkanům vedlo ke snížení toku žluče o 23 %. Paracelulární permeabilita a biliární exkrece žlučových kyselin nebyla ovlivněna, zatímco biliární exkrece glutathionu po podáváni EGCG byla snížena významně (o 70 %). Stejně tak významné bylo snížení exprese proteinu Mrp2, hlavního transportéru pro glutathion. EGCG výrazně zvýšil biliární exkreci cholesterolu a fosfolipidů. Tyto změny těsně korelovaly se zvýšenou expresí Abcg5/8 (ATP-binding cassette transporter G5/8) a Sr-B1 (scavenger receptor class B type 1) a se sníženou expresí acyl-CoA:cholesterol acyltransferázy (Acat2). EGCG u potkanů rovněž zvýšil plazmatické koncentrace žlučových kyselin. Zatímco exprese hlavních jaterních transportérů žlučových kyselin se nezměnila, exprese Cyp7a1, klíčového enzymu v syntéze žlučových kyselin, byla po podávání EGCG...
|
|
|
Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater
Karlasová, Gabriela ; Mičuda, Stanislav (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Večeřa, Rostislav (oponent)
Souhrn Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater. Obstrukční cholestáza je klinický syndrom doprovázející četná onemocnění jater. Časná diagnóza a příslušná léčba obstrukčního ikteru je velmi důležitá, neboť neléčený stav vede k ireparabilním změnám v játrech. Vzniká tak jaterní fibróza, která později přechází do biliární cirhózy se všemi jejími důsledky (portální hypertenze, jícnové varixy, jaterní selhání). Kauzální léčba v podobě chirurgického odstranění obstrukce přitom není často možná. Proto je nezbytné hledání především farmakoterapeutických přístupů, které mohou rozvíjející se onemocnění příznivě ovlivňovat. V předkládané disertační práci byl studován vliv pravastatinu, inhibitoru HMG-CoA reduktázy, na jaterní poškození v průběhu chronické obstrukční cholestázy u potkanů. Pravastatin, patřící do skupiny široce používaných statinů, oplývá kromě účinků hypolipidemických také účinky protizánětlivými a antioxidačními, tzv. účinky pleiotropními. Při volbě pravastatinu pro tuto studii byl rozhodující jeho pozitivní efekt pozorovaný u několika nemocných s cholestázou a hydrofilní povaha molekuly nevyžadující metabolizmus v postižených játrech a umožňující kompenzační eliminaci ledvinami. Detailní objasnění účinku pravastatinu v ovlivnění rozvoje jaterního...
|
|
|
Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater
Karlasová, Gabriela ; Mičuda, Stanislav (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Večeřa, Rostislav (oponent)
Souhrn Studium potenciálního významu pravastatinu v prevenci cholestatického poškození jater. Obstrukční cholestáza je klinický syndrom doprovázející četná onemocnění jater. Časná diagnóza a příslušná léčba obstrukčního ikteru je velmi důležitá, neboť neléčený stav vede k ireparabilním změnám v játrech. Vzniká tak jaterní fibróza, která později přechází do biliární cirhózy se všemi jejími důsledky (portální hypertenze, jícnové varixy, jaterní selhání). Kauzální léčba v podobě chirurgického odstranění obstrukce přitom není často možná. Proto je nezbytné hledání především farmakoterapeutických přístupů, které mohou rozvíjející se onemocnění příznivě ovlivňovat. V předkládané disertační práci byl studován vliv pravastatinu, inhibitoru HMG-CoA reduktázy, na jaterní poškození v průběhu chronické obstrukční cholestázy u potkanů. Pravastatin, patřící do skupiny široce používaných statinů, oplývá kromě účinků hypolipidemických také účinky protizánětlivými a antioxidačními, tzv. účinky pleiotropními. Při volbě pravastatinu pro tuto studii byl rozhodující jeho pozitivní efekt pozorovaný u několika nemocných s cholestázou a hydrofilní povaha molekuly nevyžadující metabolizmus v postižených játrech a umožňující kompenzační eliminaci ledvinami. Detailní objasnění účinku pravastatinu v ovlivnění rozvoje jaterního...
|
|
|
Intracellular Concentration of Methotrexate in Erytrocytes and MTHFR Polymorphisms: Possible Association with Methotrexate Efficasy and Toxicity in Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis
Tuková, Jana ; Doležalová, Pavla (vedoucí práce) ; Slanař, Ondřej (oponent) ; Pavelka, Karel (oponent)
Souhrn Východisko: Ověřit, zda stanovení polymorfismů metylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR) C677T a A1298C a erytrocytární koncentrace metotrexátu (EMTX) mohou sloužit k predikci terapeutické účinnosti a toxicity metotrexátu (MTX) u dětí s juvenilní idiopatickou artritidou (JIA). Metody: Genetická analýza a vyšetření EMTX a folátů bylo provedeno u 69 pacientů s JIA léčených MTX a klasifikovaných jako respondéři (n=51, inaktivní onemocnění) či nonrespondéři (n=18, zlepšení pod 30 % dle pediatrických ACR 30 kritérií i přes podávání parenterálního MTX 15 mg/m2/týden min. po dobu 3 měsíců). Výsledky: Nonrespondéři byli léčeni vyšší dávkou MTX (medián, 17,2 vs 12,6 mg/m2/týden, P<0,005), a dosáhli vyššího EMTX (217 nmol/l vs 106 nmol/l, P<0,02) a erytrocytárního folátu (763 nmol/l vs 592 nmol/l, P=0.052) než respondéři. Asociace mezi frekvencí alel a genotypů MTHFR a klinickým účinkem nebyla prokázána. Výskyt nežádoucích účinků byl 29.4 % u respondérů a 33,3 % u nonrespondérů (P=0,77). T alela C677T polymorfismu se vyskytovala častěji u dětí s projevy toxicity (52,4 % vs 20,9%, OR=3,88; 95% CI: 1,8-8,6; P<0,002). Signifikantně vyšší riziko toxicity bylo u dětí s genotypem 677TT ve srovnání s genotypem 677CC (OR=55,5; 95-% CI: 2,9-1080; P<0,001). Závěry: Genotypizace MTHFR může mít prediktivní hodnotu pro...
|
|
|
Chirální a achirální chromatografie ve farmakologii a toxikologii
Chytil, Lukáš ; Slanař, Ondřej (vedoucí práce) ; Bultas, Jan (oponent) ; Coufal, Pavel (oponent)
SOUHRN Předkládaná dizertační práce popisuje formou komentáře k vlastním originálním publikacím vývoj analytických postupů pro analýzu léčiv popř. metabolitů z různých terapeutických skupin. Vedle optimalizace preanalytické a analytické fáze, je věnován velký prostor validaci a interpretaci získaných výsledků. Práce je složena ze tří tématických okruhů: chirální stanovení tramadolu a jeho metabolitu, stanovení antihypertenziv a kvalitativní analýza benzodiazepinů. V prvním okruhu je popsán vývoj metodik pro chirální analýzu tramadolu a jeho demetylovaného metabolitu O-desmetyltramadol (ODT) v moči a v plazmě. Tramadol je centrálně působící analgetikum, jež se užívá v terapii jako racemát. Chování každého enantiomeru se liší: (+)-tramadol inhibuje především zpětné vychytávání serotoninu a (-)-tramadol inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu, (+)-tramadol je desetkrát terapeuticky účinnější než druhý enantiomer. O-demetylací katalyzovanou enzymem CYP2D6 v játrech vzniká nejaktivnější metabolit (ODT), který je zodpovědný za vznik lékově navozené opioidní analgezie. (-)- ODT vykazuje schopnost inhibice zpětného vychytávání monoaminů zatímco (+)-ODT vykazuje 200 krát vyšší afinitu k opioidním receptorům než mateřská látka. Také metabolická přeměna tramadolu vykazuje stereoselektivní selektivitu. Z toho důvodu...
|
|
|
Studium lékových interakcí na úrovni jaterních a renálních transportních proteinů
Fuksa, Leoš ; Štaud, František (vedoucí práce) ; Fusek, Josef (oponent) ; Slanař, Ondřej (oponent)
STUDIUM LÉKOVÝCH INTERAKCÍ NA ÚROVNI JATERNÍCH A RENÁLNÍCH TRANSPORTNÍCH PROTEINŮ Mgr. Leoš Fuksa ABSTRAKT Dizertační práce se věnovala bližšímu popisu léčivy navozených změn exprese a funkce hlavních transportních proteinů v játrech a ledvinách a jejich vlivu na farmakokinetiku modelových substrátů. Pozornost byla soustředěna především na ABC efluxní transportéry (konkrétně P-gp, Mrp2) lokalizované na apikálních membránách buněk exkrečních orgánů, a Oatp2 transportér důležitý pro vstup léčiv do buněk přes bazolaterální membránu. Modelovými léčivy použitými pro bližší popis změn v aktivním transportu byly dexamethason a amiodaron. Dexamethason je velmi silný syntetický kortikosteroid, který in vitro i in vivo prokázal významný indukční vliv na eliminační procesy, tj. biotransformační enzymy i transportéry. Naopak amiodaron, život zachraňující antiarytmikum, je známým inhibitorem metabolizmu léčiv a recentně byl popsán jeho přímý inhibiční vliv i na aktivní transportéry. Výsledky uvedených prací popisují aspekty farmakokinetických interakcí, kdy konkrétním mechanizmem je modulace (ve smyslu zvýšení či snížení) aktivního transportu léčiva způsobená podáním léčiva jiného. Publikované výsledky také zdůrazňují význam in vivo studií při hodnocení vlivu exogenních látek na aktivitu transportérů v eliminačních orgánech
|
|
|
Geneticky podmíněná variabilita metabolizmu léčiv
Slanař, Ondřej ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Průša, Richard (oponent) ; Lukáš, Milan (oponent)
Souhrn Metabolizmus léčiv je jednou ze základních podmínek eliminace podané dávky z organizmu. Enzymatické systémy se u člověka vyznačují významnou interindividuální variabilitou aktivity, která je podmíněna jak genetickými, tak i epigenetickými faktory. Klinické projevy individuálních rozdílů mezi jednotlivci mohou být značné; od selhání terapie až po projevy toxicity a častý výskyt lékových interakcí. Cílem práce bylo posoudit vliv geneticky podmíněné variability odbourávání léčiv na jejich farmakokinetiku a farmakodynamiku a stanovit možnosti aplikace vybraných postupů fenotypizace/genotypizace v podmínkách klinické praxe, např. při posouzení predispozic v rámci hodnocení průběhu a vzniku onemocnění nebo pro predikci lékové odpovědi (NÚL). Dizertační práce shrnuje zejména publikované práce z této oblasti. U látky tramadolu jsme se zabývali geneticky podmíněnými změnami farmakokinetiky a léčivem navozené miózy ve skupině zdravých dobrovolníků se známým genotypem enzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Nejnižší koncentrace hlavního aktivního metabolitu (O-demetyltramadolu) a zároveň nejvyšší koncentrace mateřské látky jsme naměřili ve všech odběrových intervalech u pomalých metabolizátorů (PM) ve srovnání s intermediárními (IM) a rychlými metabolizátory (EM). Podle získaných výsledků by bylo možné použít...
|
|
| |
|
| |
|
| |
host ::
RSS.