|
|
C-H activations of deazapurine heterocycles
Klečka, Martin ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Hlaváč, Jan (oponent) ; Rádl, Stanislav (oponent)
Nejprve byla vyvinuta přímá C-H borylace 7-deazapurinů (7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin) v poloze 8 za použití B2pin2 a Ir katalýzy. Takto získané boronáty byly efektivně využity v Suzukiho cross-coupling reakci s arylhalogenidy a jiné další transformace vedly ke vzniku různě 6-substituovaným 8-aryl-7-deazapurinům. Následným cílem práce byla syntéza potencionálně biologicky aktivních 8-aryl-7-deazaadeninů a -7-deazahypoxantinů. Vzhledem k tomu, že přímá C-H borylace 7-deazaadeninů nebyla úspěšná a "one-pot" borylace/Suzukiho reakce 6-chlor-7-deazapurinu poskytovala pouze nízký výtěžek (20%) tíženého 8-arylovaného derivátu, zaměřil jsem se na borylaci/arylaci SEM-chráněného 6- methylsulfanyl nebo 6-methoxy-7-deazapurinu. Borylace/Suzukiho reakce byla následována buď demethylací a deprotekcí za vzniku deazahypoxantinové báze, nebo oxidací sulfidu na sulfon, aminací a odstranění chránící skupiny za vzniku deazaadeninů. Kromě toho byly boronáty úspěšně převedeny na 8-halogen- nebo 8-trifluormethyl-7-deazapurinové deriváty. Zatímco 7-deazahypoxantinové analogy byly téměř úplně neaktivní, většina z 8- subtituovaných 6-methoxy-7-deazapurinů a 7- deazaadeninů měla cytostatický účinek v mikromolární koncentraci. Dále byla vyvinuta mědí katalyzovaná C-H sulfenylace purinů, 7-deaza- a 9- deazapurinů...
|
|
|
Novel modified nucleosides with antiviral or cytostatic activity
Tokarenko, Anna ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Rádl, Stanislav (oponent) ; Dvořák, Dalimil (oponent)
V této disertační práci je popsán vývoj obecného a modulárního syntetického přístupu pro 4-substituované fenyl, 2-substituované pyridin-5-yl a 5-substituované pyridin-2-yl 2′-C- methyl-C-ribonukleosidy, potenciální inhibitory HCV. Nejprve byly přidáním halo(het)aryllithných činidel k benzylovaným 2-C-methyl-D-ribonolaktonům získány odpovídající hemiketaly. Ty byly následně převedeny buď přímou redukcí (v případě fenylových derivátů), nebo acetylací a následnou redukcí vzniklých hemiketalových acetátů (v případě pyridylových derivátů) na benzylované β-anomerické bromo(het)aryl-C- nukleosidy. Transformace klíčových halogenovaných (het)aryl-C-nukleosidových meziproduktů palladiem katalyzovanými cross-couplingovými reakcemi, hydroxylacemi a aminacemi poskytly sérii chráněných C-nukleosidů s malými hydrofilními a hydrofobními substituenty. Kvůli tvorbě vedlejších produktů při závěrečném odstranění chránicích skupin musely být pro každý derivát optimalizovány různé debenzylační metody, jako je hydrogenace na Pd/C nebo reakce s BCl3. Nakonec byly finální C-nukleosidy převedeny na jejich 5′-O-trifosfáty. Testování biologické aktivity odhalilo, že žádný z volných C- nukleosidů nemá protivirovou aktivitu vůči HCV (test na HCV replikonu) a žádný z nukleosidtrifosfátů významně neinhibuje HCV RNA polymerasu....
|
|
|
Functionalization of pyrimidine nucleobases by direct C-H arylations.
Čerňová, Miroslava ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Dvořák, Dalimil (oponent) ; Rádl, Stanislav (oponent)
V rámci předložené dizertační práce byly navrženy metody přímé Pd-katalyzované C-H arylace 1,3-dimethyluracilů do pozice 5 nebo 6, přičemž byla pozorována zajímavá dichotomie v regioselektivitě a v mechanismu reakcí. Reakcemi 1,3-dimethyluracilu prováděnými bez přítomnosti CuI s různými aryl halogenidy vznikaly přednostně 5-aryl-1,3-dimethyluracily, přičemž reakce prováděné s přídavkem CuI poskytly jako hlavní produkt 6-aryl-1,3-dimethyluracily. Reakce pouze v přítomnosti jodidu měďného (bez přítomnosti Pd-katalyzátoru) probíhaly sice s nižším výtěžkem, ale vedly výhradně k 6-arylovaným derivátům. Vyvinuté metody pro přímé C-H arylace byly následně aplikovány na různě 1,3-chráněné uracily, s cílem získat volné 5- a 6-arylované uracily k prozkoumání jejich biologické aktivity. Uracil ochráněný benzylovou chránicí skupinou byl vybrán jako nejlepší kandidát a to z hlediska jak stability v průběhu arylací, tak i následného snadného odchránění benzylových skupin při deprotekci arylovaných uracilů. Syntéza různě substituovaných 5- a 6-aryl-1,3-dibenzyluracilů probíhala se stejnou regioselektivitou jako u modelové látky 1,3-dimethyluracilu. K odchránění syntetizovaných derivátů byla zvolena transfer hydrogenolýza v přítomnosti Pd/C případně reakce s BBr3, která se osvědčila při odchránění derivátů uracilů...
|
|
|
C-H activations of deazapurine heterocycles
Klečka, Martin ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Hlaváč, Jan (oponent) ; Rádl, Stanislav (oponent)
Nejprve byla vyvinuta přímá C-H borylace 7-deazapurinů (7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin) v poloze 8 za použití B2pin2 a Ir katalýzy. Takto získané boronáty byly efektivně využity v Suzukiho cross-coupling reakci s arylhalogenidy a jiné další transformace vedly ke vzniku různě 6-substituovaným 8-aryl-7-deazapurinům. Následným cílem práce byla syntéza potencionálně biologicky aktivních 8-aryl-7-deazaadeninů a -7-deazahypoxantinů. Vzhledem k tomu, že přímá C-H borylace 7-deazaadeninů nebyla úspěšná a "one-pot" borylace/Suzukiho reakce 6-chlor-7-deazapurinu poskytovala pouze nízký výtěžek (20%) tíženého 8-arylovaného derivátu, zaměřil jsem se na borylaci/arylaci SEM-chráněného 6- methylsulfanyl nebo 6-methoxy-7-deazapurinu. Borylace/Suzukiho reakce byla následována buď demethylací a deprotekcí za vzniku deazahypoxantinové báze, nebo oxidací sulfidu na sulfon, aminací a odstranění chránící skupiny za vzniku deazaadeninů. Kromě toho byly boronáty úspěšně převedeny na 8-halogen- nebo 8-trifluormethyl-7-deazapurinové deriváty. Zatímco 7-deazahypoxantinové analogy byly téměř úplně neaktivní, většina z 8- subtituovaných 6-methoxy-7-deazapurinů a 7- deazaadeninů měla cytostatický účinek v mikromolární koncentraci. Dále byla vyvinuta mědí katalyzovaná C-H sulfenylace purinů, 7-deaza- a 9- deazapurinů...
|
|
|
Design and Synthesis of New Compounds Active Especially Against Multidrug-Resistant Mycobacterial Strains
Krátký, Martin ; Vinšová, Jarmila (vedoucí práce) ; Doležal, Martin (oponent) ; Rádl, Stanislav (oponent)
Universita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát Martin Krátký Školitel prof. RNDr. Jarmila Vinšová, CSc. Název disertační práce Design a syntéza nových sloučenin působících zejména vůči multilékově resistentním kmenům mykobakterií Tato práce je zaměřena na hledání nových potenciálních antimikrobních látek, působících zejména vůči multilékově resistentním kmenům Mycobacterium tuberculosis, a to na bázi modifikací salicylanilidů (2-hydroxy-N-(fenyl)benzamidů). Druhým tématem je studie přesmyku popsaného v sériích salicylanilidových esterů s aminokyselinami, který poskytuje 2-hydroxy-N-(2-oxo-2-(fenylamino)-alkan-2-yl)benzamidy, zkráceně nazývané "diamidy". Disertační práce na začátku shrnuje některé základní poznatky o tuberkulóze, jež představuje závažné infekční onemocnění způsobené bakteriemi komplexu Mycobacterium tuberculosis. Zabývá se její léčbou a s ní souvisejícími problémy. Pozornost je věnována především problematice lékově resistentní tuberkulózy, zvláště multilékově a extrémně resistentním formám, jejich epidemiologii a léčbě. Je diskutován vývoj potenciálních léčiv vůči multilékově resistentní tuberkulóze, zejména požadavky na nová léčiva, poslední pokroky a současný stav některých perspektivních molekul podstupujících...
|
host ::
RSS.