|
|
Nové inhibitory HIV proteasy: návrh, synthesa a testování aktivity
Schimer, Jiří ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Obšil, Tomáš (oponent)
HIV proteasa zůstává jedním z hlavních terapeutických cílů při léčbě HIV. V současné době je na trhu 9 schválených inhibitorů HIV proteasy. Nicméně, díky vysoké chybovosti reversní transkriptasy byla vůči každému z nich již popsána rezistence. Právě proto hledání nového inhibitoru s rozdílným vazebným modem je stále aktuálním tématem. Nový typ proteasových inhibitorů (1, 4-benzodiazepinové analogy) byl nedávno objeven v naší laboratoři. Tato nová skupina látek je velice aktivní (Ki v řádech 10-9 ), ale zároveň má několik nežádoucích vlastností, mezi které patří například špatná rozpustnost, či velké množství stereogenních center. Hlavním úkolem této práce bylo pokusit se připravit rozpustnější sloučeninu s menším počtem možných stereoisomerů, enzymologicky charakterizovat její vazbu na přirozenou a mutantní proteasu z viru HIV a určit její strukturu v komplexu s tímto enzymem. Malá knihovna 1, 4-benzodiazepinových inhibitorů byla připravena a plně charakterizována pomocí NMR spektroskopie a hmotnostní spektrometrie. Počet stereogenních center byl úspěšně zredukován ze 4 na 2 bez jakékoliv ztráty aktivity. Zvýšení rozpustnosti vedlo vždy zároveň i ke snížení aktivity. Všechny strukturní a kinetické studie byly prováděny s nejaktivnějším inhibitorem, který byl ale omezeně rozpustný. Byl určen...
|
|
|
Protease Inhibitors as a Research Tool: Design, Synthesis and Evaluation of HIV PR and GCPII Inhibitors
Schimer, Jiří
Hlavním cílem teto práce je příprava inhibitorů jako nástroje pro studium a potenciální zásah do procesů regulovaných proteasami. V této práci jsem se zaměřil na dvě významné proteasy: HIV protreasu (HIV PR), která hraje nepostradatelnou roli během dozrávaní virových částic, a glutamátkarboxypeptidasu II (GCPII), důležitý marker rakoviny nádorů prostaty. Racionální návrh inhibitorů medicínsky významných enzymů slouží hned dvěma účelům: za prvé, jak se ukázalo, jsou inhibitory účinnými virostatiky (HIV proteasa je pravděpodobně vůbec nejlepším příkladem úspěšného vývoje léčiv pomocí racionálního návrhu) a za druhé, - v kontextu této disertační práce pravděpodobně i důležitěji - inhibitory mohou sloužit též jako nástroje pro rozšifrování základních biologických otázek týkajících se regulace, načasování a časoprostorové kontroly takových zásadních procesů, jako je maturace virových částic či vznik rakovinových buněk. Proteasa viru lidské imunitní nedostatečnosti Virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) způsobující AIDS zabil v průběhu posledních čtyř desetiletí vice než 40 milionů lidí, z čehož 1,5 milionu zemřelo jen v minulém roce. Nakažených pacientů je v současné chvíli více než 35 milionů a toto číslo se stále zvyšuje, zejména v méně rozvinutých zemích sub-saharské Afriky. Především kvůli...
|
|
|
Protease Inhibitors as a Research Tool: Design, Synthesis and Evaluation of HIV PR and GCPII Inhibitors
Schimer, Jiří
Hlavním cílem teto práce je příprava inhibitorů jako nástroje pro studium a potenciální zásah do procesů regulovaných proteasami. V této práci jsem se zaměřil na dvě významné proteasy: HIV protreasu (HIV PR), která hraje nepostradatelnou roli během dozrávaní virových částic, a glutamátkarboxypeptidasu II (GCPII), důležitý marker rakoviny nádorů prostaty. Racionální návrh inhibitorů medicínsky významných enzymů slouží hned dvěma účelům: za prvé, jak se ukázalo, jsou inhibitory účinnými virostatiky (HIV proteasa je pravděpodobně vůbec nejlepším příkladem úspěšného vývoje léčiv pomocí racionálního návrhu) a za druhé, - v kontextu této disertační práce pravděpodobně i důležitěji - inhibitory mohou sloužit též jako nástroje pro rozšifrování základních biologických otázek týkajících se regulace, načasování a časoprostorové kontroly takových zásadních procesů, jako je maturace virových částic či vznik rakovinových buněk. Proteasa viru lidské imunitní nedostatečnosti Virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) způsobující AIDS zabil v průběhu posledních čtyř desetiletí vice než 40 milionů lidí, z čehož 1,5 milionu zemřelo jen v minulém roce. Nakažených pacientů je v současné chvíli více než 35 milionů a toto číslo se stále zvyšuje, zejména v méně rozvinutých zemích sub-saharské Afriky. Především kvůli...
|
|
|
Protease Inhibitors as a Research Tool: Design, Synthesis and Evaluation of HIV PR and GCPII Inhibitors
Schimer, Jiří ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Obšil, Tomáš (oponent) ; Ruml, Tomáš (oponent)
Hlavním cílem teto práce je příprava inhibitorů jako nástroje pro studium a potenciální zásah do procesů regulovaných proteasami. V této práci jsem se zaměřil na dvě významné proteasy: HIV protreasu (HIV PR), která hraje nepostradatelnou roli během dozrávaní virových částic, a glutamátkarboxypeptidasu II (GCPII), důležitý marker rakoviny nádorů prostaty. Racionální návrh inhibitorů medicínsky významných enzymů slouží hned dvěma účelům: za prvé, jak se ukázalo, jsou inhibitory účinnými virostatiky (HIV proteasa je pravděpodobně vůbec nejlepším příkladem úspěšného vývoje léčiv pomocí racionálního návrhu) a za druhé, - v kontextu této disertační práce pravděpodobně i důležitěji - inhibitory mohou sloužit též jako nástroje pro rozšifrování základních biologických otázek týkajících se regulace, načasování a časoprostorové kontroly takových zásadních procesů, jako je maturace virových částic či vznik rakovinových buněk. Proteasa viru lidské imunitní nedostatečnosti Virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV) způsobující AIDS zabil v průběhu posledních čtyř desetiletí vice než 40 milionů lidí, z čehož 1,5 milionu zemřelo jen v minulém roce. Nakažených pacientů je v současné chvíli více než 35 milionů a toto číslo se stále zvyšuje, zejména v méně rozvinutých zemích sub-saharské Afriky. Především kvůli...
|
|
|
Nové inhibitory HIV proteasy: návrh, synthesa a testování aktivity
Schimer, Jiří ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Obšil, Tomáš (oponent)
HIV proteasa zůstává jedním z hlavních terapeutických cílů při léčbě HIV. V současné době je na trhu 9 schválených inhibitorů HIV proteasy. Nicméně, díky vysoké chybovosti reversní transkriptasy byla vůči každému z nich již popsána rezistence. Právě proto hledání nového inhibitoru s rozdílným vazebným modem je stále aktuálním tématem. Nový typ proteasových inhibitorů (1, 4-benzodiazepinové analogy) byl nedávno objeven v naší laboratoři. Tato nová skupina látek je velice aktivní (Ki v řádech 10-9 ), ale zároveň má několik nežádoucích vlastností, mezi které patří například špatná rozpustnost, či velké množství stereogenních center. Hlavním úkolem této práce bylo pokusit se připravit rozpustnější sloučeninu s menším počtem možných stereoisomerů, enzymologicky charakterizovat její vazbu na přirozenou a mutantní proteasu z viru HIV a určit její strukturu v komplexu s tímto enzymem. Malá knihovna 1, 4-benzodiazepinových inhibitorů byla připravena a plně charakterizována pomocí NMR spektroskopie a hmotnostní spektrometrie. Počet stereogenních center byl úspěšně zredukován ze 4 na 2 bez jakékoliv ztráty aktivity. Zvýšení rozpustnosti vedlo vždy zároveň i ke snížení aktivity. Všechny strukturní a kinetické studie byly prováděny s nejaktivnějším inhibitorem, který byl ale omezeně rozpustný. Byl určen...
|
|
| |
host ::
RSS.