|
|
Development of inhibitors of amyloid fibril formation
Priss, Anastasiia ; Yushchenko, Dmytro (vedoucí práce) ; Schneider, Bohdan (oponent) ; Hudeček, Jiří (oponent)
α-Synuklein (α-Syn) je malý protein, který je přítomen v synapsích neuronů, kde pravděpodobně reguluje vezikulami zprostředkované uvolňování neurotransmiterů. Chybné poskládání α-Syn do amyloidních fibril je spojeno s progresí tzv. synukleinopatií, včetně Parkinsonovy choroby, což je druhá nejčastější neurodegenerativní porucha. Přes veškeré úsilí není dosud k dispozici léčba Parkinsonovy choroby, která by zastavila nebo zpomalila neurodegeneraci. Při hledání potenciálních kandidátů na léky bylo nalezeno několik přímých a nepřímých postupů jak ovlivnit agregaci α-Syn. Jednou z nejslibnějších strategií je nedávno popsaná inhibice růstu fibril α-Syn blokováním jejich konců. Tento přístup otevřel cestu k návrhu inhibitorů fibrilizace, které by byly efektivní při nízkých koncentracích. Nicméně racionální design takových inhibitorů dosud nebyl proveden. Cílem této práce je vývoj vysoce účinných a specifických inhibitorů fibrilizace α-Syn. Proto byla provedena pečlivá analýza vztahu mezi strukturou a aktivitou inhibitorů blokujících konec fibril. Klíčovým faktorem pro inhibiční aktivitu byla definována afinita inhibitoru ke konci fibrily. Pomocí současných znalostí struktury fibril jsme navrhli inhibitory, které jsou schopné vázat se na konce fibril s afinitou o řád vyšší než má monomer α-Syn. Tyto...
|
host ::
RSS.