|
|
Combination of ellipticine chemotherapy and a5b1 integrin-targeted therapy in human glioblastoma
Martínková, Eva ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Souček, Pavel (oponent) ; Eckschlager, Tomáš (oponent) ; Barberi-Heyob, Muriel (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Přírodovědecká fakulta Katedra biochemie SHRNUTÍ DIZERTAČNÍ PRÁCE KOMBINACE ELLIPTICINU A TERAPIE CÍLENÉ NA INTEGRIN α5β1 PRO LÉČBU GLIOBLASTOMŮ MARTÍNKOVÁ Eva Školitelé: Prof. RNDr. Marie STIBOROVÁ, DrSc. Dr. Monique DONTENWILL 2 Obsah ÚVOD.................................................................................................................................................. 3 CÍLE DIZERTAČNÍ PRÁCE........................................................................................................ 5 VÝSLEDKY....................................................................................................................................... 5 ČÁST A................................................................................................................................................................5 ČÁSTB................................................................................................................................................................6 DISKUZE............................................................................................................................................ 7 BIBLIOGRAFIE................................................................................................................................. 9...
|
|
|
Pozdní následky protinádorové léčby pro nádory dětského věku
Zichová, Andrea ; Eckschlager, Tomáš (vedoucí práce) ; Kolenová, Alexandra (oponent) ; Tesařová, Petra (oponent)
Pozdní následky protinádorové léčby pro nádory dětského věku Abstrakt Cílem disertační práce bylo zmapovat aktuální poznatky týkající se pozdních následků se zaměřením na sekundární nádory a jejich rizikové faktory, zhodnotit jejich výskyt na Klinice dětské hematologie a onkologie 2.LF UK a FN Motol a zaměřit se na relativně časté, dosud v literatuře nepublikované, sporadické angiomyolipomy ledvin. Z celkového počtu 4059 přeživších léčených mezi lety 1975 až 2018 pro solidní nádor na Klinice dětské hematologie a onkologie 2.LF a FN Motol byl u 170 (4,2 %) diagnostikován alespoň jeden sekundární maligní nádor, 21 (0,5 % ze všech přeživších) z nich mělo nádorovou multiplicitu a u 34 (0,8 % ze všech přeživších) z nich se objevil sekundární maligní nádor a jeden nebo více sekundárních benigních nádorů. Mortalita mezi přeživšími se sekundárním maligním nádorem činila 38,2 % (65 pacientů; 1,6 % ze všech přeživších). Nejčastější byly karcinomy štítné žlázy (37; 19,2 %), nádory centrální nervové soustavy (25; 13 %) a sarkomy měkkých tkání (23; 11,9 %). U 119 přeživších (2,9 %) byl diagnostikován jeden či více sekundárních benigních nádorů (a zároveň žádný maligní). Z 1098 přeživších, kteří podstoupili mezi lety 2014 - 2019 ultrazvukové vyšetření ledvin v rámci dlouhodbého sledování po předchozí onkologické terapii,...
|
|
|
Histopatologie a molekulární biologie nádorů gastrointestinálního traktu
Červenková, Lenka ; Souček, Pavel (vedoucí práce) ; Eckschlager, Tomáš (oponent) ; Pivovarčíková, Kristýna (oponent)
Souhrn Incidence a mortalita nádorů gastrointestinálního traktu jsou na úrovni, která představuje závažný problém. Tyto nádory mají nespecifické klinické příznaky, a proto často dochází k pozdní diagnóze. V posledních letech byl zaznamenán výrazný pokrok v oblasti vyhledávání a sledování molekulárních ukazatelů nádorových změn v diagnostice, prognóze a léčbě těchto onemocnění. Klinická onkologie se však stále potýká s nedostatkem takovýchto biomarkerů. Cílem této práce bylo najít nové biomarkery pro nádory gastrointestinálního traktu, které by korelovaly zejména s prognostickými ukazateli a prediktory léčebné odpovědi či chemorezistence. Dizertační práce je založena na 5 studiích věnujících se duktálnímu adenokarcinomu pankreatu, kolorektálnímu karcinomu a hepatocelulárnímu karcinomu s použitím imunohistochemických a molekulárních metod. Všechny studie byly provedeny na archivních parafínových blocích. K hlavním výsledkům patří imunohistochemicky prokázaná proteinová exprese transportérů MRP2, SLC22A3 a SUR1/ABCC8 a její významná souvislost s prognózou adenokarcinomu pankreatu. Bylo zjištěno, že pacienti bez exprese proteinu SLC22A3 v apikální membráně mají signifikantně kratší přežití bez nemoci i celkové přežití. U pacientů s pozitivní membránovou expresí MRP2 i SLC22A3 jsme nalezli delší přežití bez...
|
|
|
Rozdíly v acetylaci histonů v normoxii a hypoxii
Čepek, Pavel ; Poljaková, Jitka (vedoucí práce) ; Eckschlager, Tomáš (oponent)
Histony a jejich N a C konce podléhají kovalentním modifikacím, které regulují transkripci genů. Mezi histonové modifikace patří methylace, ubikvitinylace, SUMOylace, ADP- ribosylace, fosforylace, prolinová izomerace, deiminace a acetylace. Acetylace histonů je regulována histonacetyltransferasami (HATs) a histondeacetylasami (HDACs). Rovnováha mezi acetylací/deacetylací histonů ovlivňuje kompaktnost chromatinu a podílí se na regulaci genové exprese. U řady lidských nádorů je acetylační rovnováha porušena a může přispívat k rozvoji maligních onemocnění. Inhibitory histondeacetylas (HDACi) umožňují tuto porušenou acetylační rovnováhu vyrovnávat. Jeden z těchto inhibitorů je kyselina valproová (VPA), již používaná k léčbě epilepsie. V několika studiích bylo prokázáno, že VPA vykazuje protinádorové účinky. U nádorových neuroblastomových linií byla zaznamenána např. snížená exprese n-myc onkoproteinu, inhibice buněčného růstu či angiogeneze. Ačkoliv je přesný mechanizmus účinku VPA na nádorové buněčné linie stále nejasný, za jeden z důležitých protinádorových účinků je povážována hyperacetylace histonů H3 a H4. V této práci je ukázáno, že kyselina valproová zvyšuje acetylaci histonů H3 a H4 v lidských neuroblastomových buněčných liniích UKF-NB-3 a SK-N-AS. Nejvyšší acetylace histonu H3 byla v hypoxii...
|
|
|
Epigeneticky podmíněná chemorezistence nádorových buněk
Feriančiková, Barbara ; Eckschlager, Tomáš (vedoucí práce) ; Šácha, Pavel (oponent)
Nádorová onemocnění jsou i přes významné pokroky v diagnostice a léčbě druhou nejčastější příčinou úmrtí v ekonomicky vyspělých státech. Hlavním důvodem selhání proti- nádorové terapie je rozvoj chemorezistence, která může být buď vnitřní, nebo získaná, a je primárně zprostředkovaná aktivací různých klíčových regulátorů (např. MDR, PI3K/Akt apod.). Na aktivaci těchto drah se podílejí genetické a epigenetické mechanismy. Mezi vý- znamné epigenetické mechanismy, které se mohou účastnit na vzniku chemorezistence, patří regulace genové exprese prostřednictvím mikroRNA (miRNA) a dlouhých nekódujících RNA (lncRNA). Deregulovaná exprese těchto nekódujících RNA byla pozorována v mnoha one- mocněních a byl prokázán jejich podíl na vzniku a progresi zhoubných nádorů. V práci jsme sledovali expresi dlouhé nekódující RNA MIAT v hypoxii (1% O2) u chemosenzitivních a chemorezistentních buněčných linií neuroblastomu (NBL), neboť hy- poxie je významným negativním prognostickým faktorem řady nádorů a podílí se právě na chemorezistenci. Relativní exprese MIAT byla ovlivněna počtem kultivovaných buněk, kdy se zvyšovala její exprese s kultivací většího počtu buněk. Exprese MIAT byla také signi- fikantně zvýšena již po 6 h kultivace NBL linie UKF-NB-4 v hypoxických podmínkách a maxima dosahovala po 48 h s následným...
|
|
|
Genetic variability in sporadic colorectal cancer: Searching for novel risk, prognostic and predictive biomarkers.
Jirásková, Kateřina ; Vodička, Pavel (vedoucí práce) ; Machoň, Ondřej (oponent) ; Eckschlager, Tomáš (oponent)
SOUHRN Rakovina tlustého střeva a konečníku (kolorektální karcinom, KRK) představuje celosvětově závažný zdravotní problém. I přes pokroky v diagnostice a v léčebných metodách zůstává prognóza onemocnění špatná. Pro zlepšení celkové míry přežívání je důležité umět rozpoznat jedince s vyšším rizikem vzniku KRK a odhalit onemocnění v rané potenciálně léčitelné fázi. Současně identifikace pacientů, kteří budou reagovat negativně na konkrétní léčbu, by přispěla ke snížení nadbytečné chemoterapie a k minimalizaci toxicity související s léčbou. Cílem této práce bylo hledání nových diagnostických, prognostických a prediktivních DNA-biomarkerů pro sporadickou formu KRK. Každý člověk je geneticky jedinečný a nalezení těchto biomarkerů by lékařům usnadnilo diagnózu a výběr optimální terapie pro každého pacienta s KRK na základě jejich molekulárního profilu. Pro dosažení tohoto cíle jsme zkoumali několik kandidátních genů u zdravých jedinců i u nově diagnostikovaných pacientů se sporadickou formou KRK. Výsledky této PhD práce byly shrnuty v sedmi impaktovaných publikacích. Hlavními závěry jsou: 1) Genetické varianty v cílových oblastech pro vazbu microRNA (miRSNPs) v genech opravy dvouřetězcových zlomů, genech důležitých pro etiologii KRK a mucinových genech souvisí buď s rizikem KRK nebo s odpovědí na léčbu, 2)...
|
|
|
Sledování chemorezistence dětských nádorů molekulárně cytogenetickými metodami
Procházka, Pavel ; Eckschlager, Tomáš (vedoucí práce) ; Kočárek, Eduard (oponent) ; Kuglík, Petr (oponent)
Souhrn Disertacni prace se zabyva chemorezistenci detskych nadorovych onemocneni adetekci cytogenetickych zmen, ktere s ni souvisi. Ovlivneni rizikovych forem detskych nadoru vyzaduje pouziti vysokych davek chemoterapie, ktera muze vest ke vzniku chemorezistence. Prukaz chromozomalnich aberaci muze prispet k urceni prognozy apredikce efektu lecbychemorezistentnichnadoru. Vetsinu vysledku jsme ziskalistudiem neuroblastomu (NBL). Ostatni prezentovane vysledky pak predstavuji geneticke zmeny u Ewingova sarkomu a u detskych feochromocytomu. Ke studiu chromozomalnichaberaci bylypouzitymetodykomparativni genomova hybridizace (CGH)a array CGH doplnene o vysetreni mnohobarevnou nebo int fzni fuor c brdi nst. Zmenyv expr naur mRNA byl s rera l escen ni hy i zaci i iu esi ovni yvyeteny expresni cipovou analyzou doplnenou o kvantitativni polymerazovou retezovou reakci, zmeny v expresiproteinu bylyvysetrenypomoci westernblottingu nebo prutokovou cytometrii. Predkladana disertace je komentovany soubor sesti publikaci. Studium chromozomalnich aberaci Ewingovych sarkomu predstavuje literarni resersi doplnenou o vlastni vysledky. Prace tykajici se feochromocytomu je jednim z nejvetsich souboru podrobnegeneticky vysetrenych detskych feochromocytomu. Nejobsahlejsi castse zabyva cytogenetickymizmenamiu NBL. Dlouhodobou...
|
|
| |
|
|
Účinky reovírusu na nádorové bunky
Figová, Katarína ; Eckschlager, Tomáš (vedoucí práce) ; Mikyšková, Romana (oponent) ; Němečková, Šárka (oponent)
Na onkolytických vírusoch prebiehajú štúdie za účelom ich možného využitia ako protinádorových terapeutík. Očakáva sa, že napomôžu nielen priamym onkolytickým účinkom, ale v organizme nabudia i protinádorovú imunitu. V predkladanej práci sme skúmali dve HPV-16transformované myšacie bunkové línie, TC-1 a MK16, a reovírus typ 3, kmeň Dearing (RV). Obidve bunkové línie sú vysoko citlivé na účinky RV a in vitro produkujú značné množstvá infekčných viriónov. Napriek tomu sa od seba líšia. Keď sme naočkovali vysoké dávky infikovaných buniek do imunosuprimovaných zvierat, ich onkogénna aktivita bola silne potlačená, takmer úplne v prípade MK16, avšak menej u onkogénnejšej TC-1 línie. Keď boli imunizované zvieratá čelenžované TC-1 bunkami, ožiarené bunky boli lepším imunogénom než infikované bunky. Prekvapivo, keď boli čelenžované MK16 bunkami, opak bol pravdou. V ďalšej sérii experimentov sme demonštrovali, že RV sa prednostne replikuje v nádorových bunkách a že je schopný prekonať adaptáciu buniek na hypoxiu (1% O2), infikuje a taktiež zabíja hypoxické nádorové bunky. RV sa môže replikovať v hypoxickom nádorovom mikroprostredí i spôsobiť cytopatický efekt s následnou indukciou bunkovej smrti. Zistili sme, že veľké percento buniek v hypoxii je zabitých na kaspázach nezávislými mechanizmami. Navyše sme ukázali, že...
|
|
|
Detekce a ex vivo eliminace reziduálních nádorových buněk Ewingova sarkomu perzistujících v autologních štěpech hematopoetických kmenových buněk
Sumerauer, David ; Eckschlager, Tomáš (vedoucí práce) ; Štěrba, Jaroslav (oponent) ; Bláha, Milan (oponent) ; Trněný, Marek (oponent)
Nádory u dětí a adolescentů jsou relativně vzácná onemocnění. Představují méně než 1% nádorů dospělých, standardizovaná incidence se pohybuje v rozmezí 80-140 nemocných na milion dětí (Lewis, I.J., 2003). Uvádí se, že v rozvinutých zemích onemocnění přibližně jedno z 650 dětí mladších 15 let věku zhoubným nádorovým onemocněním. Nejčastějším typem nádorového onemocnění dětského věku jsou leukémie (30%), následují nádory centrálního nervového systému (20%), maligní lymfomy (13%), neuroblastom (8%), nádory ledvin (6%), nádory měkkých tkání (6%), nádory kostí (5%) a další (retinoblastom, germinální nádory, nádory jater atd.). Epiteliální nádory, které jsou nejčastějšími nádory dospělých pacientů, představují pouze 1-2% z nádorů u dětí (Koutecký, J., 2002, Lewis, I.J., 2003). Odlišný histogenetický původ se u dětských nádorů projevuje na jedné straně agresivním růstem a časným metastazováním většiny nádorů, na druhé straně vyšší citlivostí k protinádorové léčbě (Koutecký, J., 2002, Helman, L.J., Malkin, D., 2005). Řada dříve fatálních onemocnění je zařazením moderní multimodální léčby léčitelná a plně vyléčitelná. V současné době se na specializovaných pracovištích dětské hematoonkologie, při použití všech dostupných léčebných modalit, daří vyléčit 60-80% pacientů bez ohledu na typ a rozsah nádorového onemocnění...
|
host ::
RSS.