|
|
Investigation of compouds affecting the neoplastic cell changes
Andrš, Martin ; Jun, Daniel (vedoucí práce) ; Šinkorová, Zuzana (oponent) ; Vávrová, Jiřina (oponent)
Radioterapie a klasická chemoterapeutika patří i po 70 letech od jejich objevu stále mezi základní kameny léčby rakoviny. Bohužel, tento typ léčby není vždy dostatečně účinný a často s sebou přináší závažné nežádoucí účinky. Jednou z hlavních příčin rezistence k této cytotoxické terapii je přirozená schopnost buněk opravovat svou DNA. Signální dráhy i samotné mechanismy oprav DNA jsou u rakovinných buněk díky četným mutacím velmi nevyrovnané, což dělá tyto buňky náchylné k dalším zásahům do ještě funkčních signálních drah. Mechanismy oprav DNA jsou pro léčebný účel studovány již přes dvě dekády. Hlavním cílem pro tento typ léčby je zvýšení účinnosti stávající léčby, snížení nežádoucích účinků a v poslední době především selektivní cílení defektních nádorových buněk. Vývoj inhibitorů pro tento účel byl zprvu pomalý, nicméně první takto působící sloučenina již byla schválena pro terapii rakoviny a mnoho dalších právě podstupuje klinické testování. Mezi velkým množstvím různých signálních a efektorových proteinů účastnících se oprav DNA vyčnívají tři příbuzné kinasy ATM (ataxia telangiectasia mutated), ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related) a DNA-PK (DNA-dependentní protein kinasa). Tyto atypické protein kinasy hrají jednu z hlavních rolí při signalizaci a opravách dvou- a jednořetězcových zlomů...
|
|
|
Syntéza a biologické hodnocení purinových inhibitorů fosfatidylinositol-3-kinas a příbuzných proteinkinas I.
Poledníková, Michaela ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Jun, Daniel (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Michaela Poledníková Školitel: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Konzultant: Mgr. Martin Andrš Název diplomové práce: Syntéza a biologické hodnocení purinových inhibitorů fosfatidylinositol-3-kinas a příbuzných proteinkinas I. Rakovina je skupina onemocnění charakterizována nekontrolovaným a abnormálním růstem buněk. Protinádorová chemoterapie je jedna ze základních metod léčby, ale mechanismus účinku je nespecifický a zasahuje všechny rychle se dělící buňky, ať už buňky nádorové, tak i normální tkáně. Jedním a v poslední době velmi studovaným způsobem, jak vylepšit stávající terapii, je inhibice reparačních mechanismů DNA. To by potenciálně vedlo k vyšší účinnosti cytotoxické terapie i ke snížení potřebných dávek cytostatik, což by se projevilo snížením nežádoucích účinků. Vhodný kandidát pro tento účel je rodina fosfatidylinositol-3-kinasam příbuzných kinas (PIKK). V rámci této diplomové práce bylo připraveno šestnáct purinových analog neselektivního inhibitoru PIKK, LY29402. Byl stanoven chemosenzibilizující účinek těchto nově syntetizovaných inhibitorů v kombinaci s doxorubicinem na 9 nádorových a 1 nenádorové buněčné linii. Dva z připravených inhibitorů vykazovaly...
|
|
|
Požadavky a specifika převodních cen v pojistném sektoru
Jun, David ; Francírek, František (vedoucí práce) ; Finardi, Savina (oponent)
Cílem této diplomové práce je provedení modelové srovnávací analýzy u řízených transakcí v rámci zajištění pojišťoven a doporučení vhodných metod pro stanovení převodních cen na základě vymezených předpokladů. Práce je rozdělena na tři části. První část se věnuje problematice převodních cen se zaměřením na srovnávací analýzu a doporučené metody pro stanovení převodních cen dle Směrnice o převodních cenách pro nadnárodní podniky a daňové správy vypracované Organizací pro hospodářskou spolupráci a rozvoj (Směrnice OECD). Druhá část popisuje základní poznatky a běžnou praxi k oblasti zajištění v souvislosti s přenosem pojistných rizik. Poslední část spojuje první dvě kapitoly, tj. aplikace metod pro stanovení převodních cen ve světle srovnávací analýzy dle Směrnice OECD na oblast zajištění pojišťoven (prvopojistitelů). Samotná aplikace je realizována prostřednictvím zpracování modelové srovnávací analýzy s cílem doporučení vhodných metod pro stanovení převodních cen, tj. v souladu s principem tržního odstupu.
|
|
|
Syntéza a biologické hodnocení purinových inhibitorů fosfatidylinositol-3-kinas a příbuzných proteinkinas I.
Poledníková, Michaela ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Jun, Daniel (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Michaela Poledníková Školitel: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Konzultant: Mgr. Martin Andrš Název diplomové práce: Syntéza a biologické hodnocení purinových inhibitorů fosfatidylinositol-3-kinas a příbuzných proteinkinas I. Rakovina je skupina onemocnění charakterizována nekontrolovaným a abnormálním růstem buněk. Protinádorová chemoterapie je jedna ze základních metod léčby, ale mechanismus účinku je nespecifický a zasahuje všechny rychle se dělící buňky, ať už buňky nádorové, tak i normální tkáně. Jedním a v poslední době velmi studovaným způsobem, jak vylepšit stávající terapii, je inhibice reparačních mechanismů DNA. To by potenciálně vedlo k vyšší účinnosti cytotoxické terapie i ke snížení potřebných dávek cytostatik, což by se projevilo snížením nežádoucích účinků. Vhodný kandidát pro tento účel je rodina fosfatidylinositol-3-kinasam příbuzných kinas (PIKK). V rámci této diplomové práce bylo připraveno šestnáct purinových analog neselektivního inhibitoru PIKK, LY29402. Byl stanoven chemosenzibilizující účinek těchto nově syntetizovaných inhibitorů v kombinaci s doxorubicinem na 9 nádorových a 1 nenádorové buněčné linii. Dva z připravených inhibitorů vykazovaly...
|
|
|
Studium možností farmakologické ochrany srdečních buněk před oxidačním stresem a antracyklinovými cytostatiky
Jansová, Hana ; Šimůnek, Tomáš (vedoucí práce) ; Hrdina, Radomír (oponent) ; Jun, Daniel (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA BIOCHEMICKÝCH VĚD Kandidát: Mgr. Hana Jansová Vedoucí práce: Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Název disertační práce: STUDIUM MOŽNOSTÍ FARMAKOLOGICKÉ OCHRANY SRDEČNÍCH BUNĚK PŘED OXIDAČNÍM STRESEM A ANTRACYKLINOVÝMI CYTOSTATIKY I když je rozvoj kardiovaskulárních onemocnění spojen s mnoha rizikovými faktory, předpokládá se, že v mnoha z nich hraje důležitou roli oxidační stres. K jeho vzniku může přispívat i produkce volných radikálů katalyzovaná volnými ionty železa, při které je tvořen velmi reaktivní a toxický hydroxylový radikál. Možnou strategií bránící propagaci oxidačního stresu může být chelatace volného železa. Použití klasických chelátorů železa u patologických stavů bez přetížení organismu železem může být ale spojeno s rizikem toxicity v důsledku deplece železa. Z tohoto důvodu se tato práce zabývá nejen studiem kardioprotektivních vlastností chelátorů železa, ale také od nich odvozených prochelátorů. V této práci jsme se věnovali prochelátorům železa, které nemají téměř žádnou afinitu k iontům železa, dokud nejsou aktivovány v patologických podmínkách oxidačního stresu. Dlouhou dobu se předpokládalo, že oxidační stres je i hlavní příčinou antracyklinové kardiotoxicity, avšak nedávné studie se od této teorie...
|
|
|
Kardiotoxicita protinádorových léčiv: Studium molekulárních mechanizmů a možností farmakologické kardioprotekce
Vávrová, Anna ; Šimůnek, Tomáš (vedoucí práce) ; Hrdina, Radomír (oponent) ; Jun, Daniel (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Kandidát: Mgr. Anna Vávrová Školitel: Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Název disertační práce: Kardiotoxicita protinádorových léčiv: Studium molekulárních mechanizmů a možností farmakologické kardioprotekce Antracyklinová antibiotika patří mezi nejpoužívanější cytostatika. Jejich použití je však omezeno kardiotoxicitou. Jediným doposud registrovaným léčivem schopným omezit kardiotoxicitu antracyklinů je dexrazoxan. Mechanismus jeho kardioprotektivního působení, stejně tak jako mechanismus antracyklinové kardiotoxicity zůstávají i přes půlstoletí výzkumu nejasné. V této práci jsme se soustředili na studium molekulárních mechanismů tohoto poškození, zvláště pak s ohledem na mechanismy kardioprotekce pomocí dexrazoxanu. Neprokázali jsme, že v patogenezi antracyklinové kardiotoxicity hraje významnou roli glutathion a s ním spojený enzymový systém, a to jak v experimentech in vitro tak i při analýze tkáně myokardu v rámci in vivo modelu chronické antracyklinové kardiotoxicity. Dále jsme zjistili, že dexrazoxan je schopen zabránit antracyklinové kardiotoxicitě v našem in vitro modelu izolovaných neonatálních kardiomyocytů, avšak nechrání tyto buňky před toxickým poškozením modelovým oxidačním insultem peroxidem...
|
|
|
Studium možností farmakologické ochrany srdečních buněk před oxidačním stresem a antracyklinovými cytostatiky
Jansová, Hana ; Šimůnek, Tomáš (vedoucí práce) ; Hrdina, Radomír (oponent) ; Jun, Daniel (oponent)
UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA BIOCHEMICKÝCH VĚD Kandidát: Mgr. Hana Jansová Vedoucí práce: Doc. PharmDr. Tomáš Šimůnek, Ph.D. Název disertační práce: STUDIUM MOŽNOSTÍ FARMAKOLOGICKÉ OCHRANY SRDEČNÍCH BUNĚK PŘED OXIDAČNÍM STRESEM A ANTRACYKLINOVÝMI CYTOSTATIKY I když je rozvoj kardiovaskulárních onemocnění spojen s mnoha rizikovými faktory, předpokládá se, že v mnoha z nich hraje důležitou roli oxidační stres. K jeho vzniku může přispívat i produkce volných radikálů katalyzovaná volnými ionty železa, při které je tvořen velmi reaktivní a toxický hydroxylový radikál. Možnou strategií bránící propagaci oxidačního stresu může být chelatace volného železa. Použití klasických chelátorů železa u patologických stavů bez přetížení organismu železem může být ale spojeno s rizikem toxicity v důsledku deplece železa. Z tohoto důvodu se tato práce zabývá nejen studiem kardioprotektivních vlastností chelátorů železa, ale také od nich odvozených prochelátorů. V této práci jsme se věnovali prochelátorům železa, které nemají téměř žádnou afinitu k iontům železa, dokud nejsou aktivovány v patologických podmínkách oxidačního stresu. Dlouhou dobu se předpokládalo, že oxidační stres je i hlavní příčinou antracyklinové kardiotoxicity, avšak nedávné studie se od této teorie...
|
|
| |
|
| |
|
|
Detergenty na bázi kvarternizovaných dusíkatých heterocyklů
Marek, Jan ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Jun, Daniel (oponent)
Souhrn Byly syntetizovány isomerní kationické tenzidy N-benzyl-N,N-dimetyl-N-alkyl amonium bromidy (bezalkonia - BAK), kde alkyl je C1-C20, jako již známé a užívané povrchově aktivní látky. Na základě zkušeností z výše uvedené práce byly dále syntetizovány N- alkylpyridinium bromidy, kde alkyl je C1-C20, N-alkylchinolinium bromidy, kde alkyl je C1-C20, N-alkylisochinolinium bromidy, kde alkyl je C1-C20 a N- alkylakridinium bromidy, kde alkyl je C1-C20, jako nové povrchově aktivní látky. Byly zjišťovány jejich čistoty a srovnávány pomocí TLC a HPLC, některé z nich nebyly dosud v literatuře popsány. Měřil jsem také jejich inhibiční aktivity vůči acetylcholinesteráze a kritické micelární koncentrace. Název
|
host ::
RSS.