|
|
Inhibitors of mitochondrial enzymes as potential therapeutics for Alzheimer's disease
Hroch, Lukáš ; Musílek, Kamil (vedoucí práce) ; Farsa, Oldřich (oponent) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát Mgr. Lukáš Hroch Školitel doc. PharmDr. Kamil Musílek, Ph.D. Název disertační práce Inhibitory mitochondriálních enzymů jako potenciální léčiva Alzheimerovy nemoci V roce 2015 bylo postiženo demencí přes 50 milionů lidí po celém světě. Je odhadováno, že k roku 2050, číslo lidí postižených demencí vzroste až k 130 milionům. Alzheimerova nemoc (AD) patří mezi nejčastější příčiny demence s podílem až 60-80% na všech případech. Současná symptomatická léčba pouze mírní projevy nemoci a zpomaluje její progresi. Bohužel žádná efektivní léčba, které by cílila na příčinu onemocnění, není stále k dispozici. Dlouho se domnívalo, že příčinou AD jsou extracelulární depozita amyloid-beta peptidu (Aβ). Cílená léčba, která redukovala depozita Aβ, ale nepřinesla očekávané zlepšení symptomů a kýžené výsledky. S postupem času se zjistilo, že rozvoj AD začíná mnohem dříve, než se projeví první symptomy či možnost pozorovat depozita Aβ plaků. Proto se výzkum více začal zaměřovat na intracelulárně lokalizovaný Aβ a jeho toxický efekt na buněčné struktury. Postupně se začalo objevovat více a více studií, které popisují přítomnost Aβ v buňce (včetně buněčných organel jako jsou mitochondrie) a jeho...
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností)
Janďourek, Ondřej ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Farsa, Oldřich (oponent) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmaceutické chemie a Farmaceutické analýzy Kandidát Mgr. Ondřej Janďourek Školitel Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Konzultant PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název disertační práce Deriváty pyrazinu jako potenciální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností) Práce se zabývá deriváty pyrazinu se strukturálním vztahem k pyrazinamidu (PZA), u kterých je předpokládán antituberkulotický účinek. V úvodu této práce jsou shrnuty teoretické poznatky o tuberkulóze (TBC), její epidemiologii a především pak vznik rezistence k současně užívaným léčivům. Je nastíněn stručný přehled aktuálních antituberkulotik, dále nových sloučenin zavedených nedávno do terapie, a také nadějných molekul ve vývoji. Šířeji je popisován PZA řazený mezi léčiva 1. linie, který je stěžejní molekulou této práce. Jsou popsány možné mechanismy účinku a částečně také farmakologický profil. Na závěr je uveden stručný přehled v minulosti již připravených derivátů PZA. Praktická část této disertační práce je zaměřena na syntézu tří výchozích sloučenin (5-chlor-6-methylpyrazin-2,3-dikarbonitril; 3-chlorpyrazin-2-karboxamid; N-benzyl-3-chlorpyrazin-2-karboxamid), které byly substituovány pomocí aminodehalogenační reakce v mikrovlnném reaktoru. Jedná se o 79...
|
|
|
Alkylaminoderiváty pyrazinamidu jako potenciální antituberkulotika
Mlčoch, Michal ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Řešitel: Mgr. Michal Mlčoch Školitel: Mgr. Jan Zitko, Ph.D. Název rigorózní práce: Alkylaminoderiváty pyrazinamidu jako potenciální antituberkulotika Tato práce je výsledkem snahy připravit potenciální účinné struktury odvozené od pyrazinamidu (PZA). Její výsledky přispívají k obohacení výzkumu nových antituberkulotik (antiTBC), který již řadu let probíhá na katedře Farmacetutické chemie a kontroly léčiv Farmaceutické fakulty v Hradci Králové. Výzkumný záměr připravit nová účinná antiTBC je podpořen současnou situací tuberkulózy ve světě, jež je zde podrobně popsána. Přestože počet případů této nebezpečné infekční nemoci ve všech regionech WHO mírně klesá, pořád není šíření nemoci v některých oblastech zcela pod kontrolou. Důvodem je zejména vznik rezistence nových mykobakteriálních kmenů, jež jsou původci závažných, mnohdy těžko léčitelných případů. Připravené látky vycházejí ze struktury molekuly PZA, jež má uplatnění jako jedno z nejdůležitějších dostupných antiTBC první linie. V posledních letech proběhla u této molekuly revize mechanismu účinku. Všechny nové dostupné informace byly proto v této práci uvedeny. Dále jsou zde předloženy některé nové systémy pro transport...
|
|
|
Design and synthesis of tacrine-quinone hybrids as multitarget ligands against Alzheimer's disease
Nepovimová, Eugenie ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Eugenie Nepovimová Vedoucí: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Název práce: Design and synthesis of tacrine-quinone hybrids as multi-target ligands against Alzheimer's disease Alzheimerova nemoc (AN) je progresivní neurodegenerativní onemocnění multifaktoriálního charakteru, jehož hlavními symptomy jsou zhoršení paměti, změny osobnosti a celkový pokles kognitivních funkcí. AN je hlavní příčinou demence u starších lidí. V současné době nejsou k dispozici žádná preventivní opatření, včasná diagnostika nebo účinná terapie, přesná etiologie nemoci zůstává taktéž neobjasněná. Současná dostupná terapie AN zahrnuje inhibitory acetylcholinesterázy (AChE) - donepezil, rivastigmin a galantamin - a antagonistu N-methyl-D-aspartátových receptorů - memantin. Inhibitory AChE zabraňují hydrolýze acetylcholinu v synaptické štěrbině, čímž zvyšují cholinergní transmisi. Později bylo zjištěno, že AChE hraje také důležitou roli v agregaci Aβ v raných stádiích tvorby senilních plaků. Senilní plaky jsou jedny z typických histopatologických změn v mozku pacientů s AN. Proto tedy inhibice AChE představuje důležitý farmakologický cíl v terapii nemoci. Multi-target-directed ligandy mají v současnosti...
|
|
|
Deriváty thiazolu jako potenciální léčiva
Doležel, Jan ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Doležal, Martin (oponent) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát Mgr. Jan Doležel Školitel Doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Název disertační práce Deriváty thiazolu jako potenciální léčiva Dizertační práce je zaměřena na přípravu derivátů odvozených od thiazolu. Celkem bylo připraveno 67 látek, z nichž je 31 originálních. U připravených sloučenin jsou popsány vztahy mezi chemickou strukturou, fyzikálními vlastnostmi a biologickou aktivitou. První z celkem 5 sérií látek tvořily deriváty 5-benzylidenrhodaninu a 5-hetarylmethylidenrhodaninu, které byly získány Knoevenagelovou kondenzací rhodaninu s aromatickými nebo heterocyklickými aldehydy. Současně bylo zkompletováno biologické hodnocení dříve připravených kondenzačních produktů rhodaninu s ketony odvozenými převážně od substituovaných acetylpyrazinů. V další části práce byla věnována pozornost přípravě kondenzačních produktů N-substituovaného rhodaninu s aromatickými a heterocyklickými aldehydy nebo ketony. Poslední sérii látek tvoří deriváty 5-(1-hetarylalkyliden)- hydrazonothiazolidin-4-onu připravené cyklizací analogických thiosemikarbazonů. U připravených látek bylo provedeno hodnocení antifungální a antimikrobní aktivity in vitro. Vybrané sloučeniny byly dále testovány na...
|
|
|
Příprava kvartérních kationických tenzidů a jejich testování
Slavětinská, Lenka ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent)
Souhrn Příprava kvartérních kationických tenzidů a jejich testování. Lenka Slavětinská Předmětem této práce bylo připravit tři homologické řady tenzidů, konkrétně řady N-fenylethyl-N,N-dimethyl-N-alkylamonium-bromidů, 3-hydroxy-1- alkylpyridinium-bromidů a 4-hydroxyiminomethyl-1-alkylpyridinium-bromidů vždy s délkou alkylu od C8 do délky C20 lišících se právě o dva uhlíky. Struktury všech látek byly potvrzeny analýzami NMR, EA a MS. U připravených látek byly proměřeny hodnoty kritické micelární koncentrace konduktometrickou metodou a potvrzeno snižování hodnoty CMC s růstem lipofilního alkylového řetězce. V závislosti na hodnotách CMC bylo pak určeno koncentrační rozmezí připravených tenzidů pro měření micelárně katalyzovaných hydrolýz substrátů p-nitrofenylkaprylátu a p- nitrofenylkaprátu, přičemž z tenzidů byly použity jen látky s lipofilnějším řetězcem z důvodu očekávané vyšší reaktivity se zvolenými substráty.
|
|
|
Syntéza nových reaktivátorů acetylcholinesterasy a jejich evaluace proti otravám organofosfáty in vitro
Musílek, Kamil ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Beneš, Luděk (oponent) ; Bajgar, Jiří (oponent)
5. Souhrn v českém jazyce Disertační práce se zabývá vývojem nových reaktivátorů acetylcholinesterasy - kauzálních léčiv při intoxikacích organofosforovými inhibitory cholinesteras. Základem pro experimentální činnost byla rešeršní práce shrnující danou problematiku v letech 1990-2004. Experimentální část disertační práce se zabývala syntézou, strukturní analýzou a in vitro testováním nových reaktivátorů acetylcholinesterasy, které byly porovnávány s látkami komerčně dostupnými. Pro připravené skupiny sloučenin byly na základě in vitro experimentů vypracovány studie vztahu struktury a aktivity (SAR). Na základě výsledků SAR studií byly připraveny nové reaktivátory AChE. Některé připravené sloučeniny jsou v současné době testovány in vivo. Bylo připraveno a testováno více než 70 nových reaktivátorů acetylcholinesterasy. Práce rešeršní i práce experimentální (25 článků) byly publikovány v odborných časopisech a prezentovány formou přednášek a posterů na odborných sympoziích v České Republice i v zahraničí.
|
|
|
Design and synthesis of BCA2 inhibitors.
Soukupová, Jitka ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent) ; Westwell, Andrew D. (oponent)
BCA2(Protein 2 spojený s rakovinou prsu) je nová monomerní E3 ligáza typu RING (Opravdu zajímavý gen 2). Byla zjištěna zvýšená exprese u 56% případů invazivní rakoviny prsu a tato exprese koreluje s pozitivním stavem estrogenového receptoru. Rodina proteinů typu RING má ubichitin ligázovou aktivitu a zapojuje se do degradace proteinů. Ubichitinace slouží k označení proteinů v různých biologických procesech zahrnujících proteozomální degradaci nebo endocytózu. Polyubichitinace cílových proteinů je provedena třemi skupinami ubichitin ligázových enzymů, z nichž rozmanitá skupina E3 ligáz katalyzuje poslední stupeň přenosu ubichitinu ke specifickým lysylovým zbytkům cílových proteinů za účelem jejich destrukce. Proteiny typu RING mohou být definovány jako unikátní lineární série složená z cysteinových a histidinových zbytků vázajících dva atomy zinku ve zkříženém uspořádání. Studie látek schopných vytěsňovat zinek vedly k identifikaci disulfiramu, který je používán v terapii alkoholismu jako inhibitor alkohol dehydrogenázy. V této práci popisuji syntézu tří sérií nových látek s afinitou k zinku za účelem optimalizace selektivity BCA2 inhibitorů, což by mohlo vést k identifikaci nových a účinnějších protirakovinných látek ve srovnání s disulfiramem.
|
|
|
Preparation and evaluation of potential drugs inhibiting mitochondrial enzymes
Benek, Ondřej ; Musílek, Kamil (vedoucí práce) ; Patočka, Jiří (oponent) ; Opletalová, Veronika (oponent)
Příprava a testování potenciálních léčiv inhibujících mitochondriální enzymy Anotace v českém jazyce Alzheimerova nemoc (AD) je celosvětově nejběžnější příčinou stařecké demence. Přes intenzivní výzkum se zatím nepodařilo odhalit mechanismus vzniku tohoto onemocnění, a proto pro něj neexistuje kauzální léčba. Přestože je etiologie AD neznámá, víme, že peptid beta-amyloid (Aβ) hraje důležitou role v jejím rozvoji. Původní teorie amyloidní kaskády předpokládala, že extracelulární amyloidní plaky jsou zodpovědné za toxické působní Aβ. Tato teorie byla později upravena na základě nových poznatků, která naznačují, že za toxicitu jsou zodpovědné zejména rozpustné oligomerní formy Aβ a jejich působení uvnitř buněk. Důležitou roli v patofyziologie AD má také poškození mitochondrií. Aβ byl detekován uvnitř mitochondrií, kde přímo interaguje s několika mitochondriálními proteiny. Interakce s Aβ ovlivňuje funkci těchto enzymů, což poškozuje mitochondrie a v konečném důsledku může vést k rozvoji AD. Základem pro experimentální část této práce bylo sepsání literární rešerše, shrnující současné poznatky o mitochondriálních enzymech interagujících s Aβ, za účelem nalézt potenciální cíle pro terapii AD. Následně byla věnována pozornost zejména mitochondriálnímu enzymu ABAD, který se jevil jako velmi vhodný cíl pro...
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností)
Janďourek, Ondřej ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Farsa, Oldřich (oponent) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmaceutické chemie a Farmaceutické analýzy Kandidát Mgr. Ondřej Janďourek Školitel Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Konzultant PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název disertační práce Deriváty pyrazinu jako potenciální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností) Práce se zabývá deriváty pyrazinu se strukturálním vztahem k pyrazinamidu (PZA), u kterých je předpokládán antituberkulotický účinek. V úvodu této práce jsou shrnuty teoretické poznatky o tuberkulóze (TBC), její epidemiologii a především pak vznik rezistence k současně užívaným léčivům. Je nastíněn stručný přehled aktuálních antituberkulotik, dále nových sloučenin zavedených nedávno do terapie, a také nadějných molekul ve vývoji. Šířeji je popisován PZA řazený mezi léčiva 1. linie, který je stěžejní molekulou této práce. Jsou popsány možné mechanismy účinku a částečně také farmakologický profil. Na závěr je uveden stručný přehled v minulosti již připravených derivátů PZA. Praktická část této disertační práce je zaměřena na syntézu tří výchozích sloučenin (5-chlor-6-methylpyrazin-2,3-dikarbonitril; 3-chlorpyrazin-2-karboxamid; N-benzyl-3-chlorpyrazin-2-karboxamid), které byly substituovány pomocí aminodehalogenační reakce v mikrovlnném reaktoru. Jedná se o 79...
|
host ::
RSS.