|
|
The Role of T-cell Receptor in Lymphoma
Kulinich, Viktoriia ; Havránek, Ondřej (vedoucí práce) ; Alberich Jorda, Meritxell (oponent)
T lymfomy jsou nádorová onemocnění, která mohou vznikat z T lymfocytů jakéhokoli typu a vývojového stadia. Lymfomy mohou mít velmi rozdílné projevy, od indolentních až po velmi agresivní. Přesná patofyziologie tohoto onemocnění není stále zcela objasněná. Odhalení molekulárních mechanismů, které podporují růst a vznik T lymfomů, je klíčové nejen pro pochopení nádorové biologie, ale i pro vývoj cílených léčebných postupů. T-buněčný receptor (TCR) je centrální molekula určující vývojovou cestu jednotlivých T lymfocytů, a právě proto jsme se zaměřili na výzkum funkce TCR u T-buněčných lymfomů. Předpokládali jsme, že TCR může poskytovat nádorovým buňkám proliferační signály i v nepřítomnosti antigenní stimulace. Za použití lidských buněčných linii exprimujících TCR jsme zkoumali následky knockoutu (KO) TCR a CD3. Ukázali jsme, že TCR KO je spojen se sníženou schopností lymfomových buněk růst (včetně souvisejících změn buněčného cyklu), nicméně ostatní proliferační funkce nebyly ovlivněny. TCR KO byl spojen také s výrazným snížením aktivity AKT signální dráhy. Srovnání globálního mRNA expresního profilu nemodifikovaných a TCR KO buněk pomocí RNA sekvenování odhalilo změny v několika signálních drahách důležitých pro přežití buněk. Mezi pozměněnými byly například WNT, NF-κB, Jak/STAT a další. Ztráta TCR...
|
|
|
The Role of B-cell Receptor Signaling in Lymphoid Malignancies
Kochmannová, Kateřina ; Havránek, Ondřej (vedoucí práce) ; Štěpánek, Ondřej (oponent)
Cílem této práce je shrnutí dosavadních poznatků nádorově specifické signalizace B-buněčného receptoru (BCR) a souvisejících možností léčby B-buněčných malignit. Tato signalizace je popsána zejména u non-Hodgkinských lymfomů (NHL). Patogenní signalizace z BCR je podobná signalizaci u normálních B lymfocytů, a to jak antigenem spouštěné, tak i tzv. tonické. Rozdíly mezi antigenně-závislou a antigenně nezávislou BCR signalizací jsou velmi dobře patrné zejména u podtypů difúzního velkobuněčného B lymfomu, který patří mezi nejčastěji diagnostikované NHL. Kromě klasických způsobů léčby jsou pro terapii lymfoidních malignit schválené BCR inhibitory cílené na BTK a PI3K, avšak některé s vysokým stupněm toxicity. Přesto jsou BCR inhibitory pro svůj potenciál v léčbě a vysokou specifičnost hlavním cílem současného výzkumu. Pro zlepšení výsledků léčby NHL je potřeba lepšího porozumění deregulace BCR signalizace a celkové patogeneze nádoru. Klíčová slova: B-buněčné malignity, non-Hodgkinovy lymfomy, B-buněčný receptor, nádorová signalizace, cílená léčba, inhibitory
|
host ::
RSS.