|
|
Molekulární mechanismy poškození jater navozených léky
Vašků, Markéta ; Smutný, Tomáš (vedoucí práce) ; Pávek, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Markéta Vašků Školitel: PharmDr. Tomáš Smutný, Ph.D. Název diplomové práce: Molekulární mechanismy poškození jater navozených léky Léky navozené poškození jater je častým důvodem k zastavení vývoje nových léčiv a v minulosti vedlo ke stažení řady léčiv z trhu. Cílem této diplomové práce je popsat molekulární mechanismy zodpovědné za polékovou hepatotoxicitu, představit způsoby preklinického a klinického testování léčiv, které mají odhalit případnou hepatotoxicitu a uvést příklady hepatotoxických léčiv. Aktuálně je známo pět mechanismů způsobujících DILI, a to mitochondriální poškození, formování reaktivních forem kyslíku, stres endoplazmatického retikula, lysozomální poškození, inhibice transportu žlučových kyselin a aktivace imunitní odpovědi. Nicméně tyto mechanismy nejsou ještě plně prozkoumány a vyžadují další výzkum. Bohužel i testování má stále rezervy. Preklinické in vitro modely, ani zvířecí modely nejsou úplně vyhovující a nejsou schopné spolehlivě odhalit DILI. To stejné platí i o klinickém testování. DILI je velmi komplexní jev a jeho vznik vyžaduje souhru více faktorů, což se v klinickém testování nemusí projevit. Především idiosynkratické DILI je poměrně málo častý nežádoucí účinek, a proto...
|
|
|
Vplyv vybraných endokrinných disruptorov na metabolismus lipidov v pečeňových bunkových modeloch
Konopová, Veronika
Endokrinní disruptory (EDC) jsou exogenní sloučeniny, které zasahují do endokrinního systému a následně vyvolávají toxické účinky. Jedním z možných důsledků jejich působení v organismu je také negativní ovlivnění metabolických procesů, vedoucí k rozvoji metabolických onemocnění, zahrnujících i steatózu jater. Pro výzkum v této oblasti je stále důležitější dostupnost vhodných buněčných modelů in vitro. V rámci této práce byla posuzována možnost využití buněčného modelu imortalizovaných lidských hepatocytů, buněčné linie MIHA, pro detekci aktivace jaderných receptorů PXR, LXRa a PPARa, které jsou možným cílem některých EDC. Byla studována především indukce exprese cílových genů těchto receptorů, CYP3A4, SCD, PDK4, CPTT1A, s cílem porovnat citlivost buněk MIHA s běžně používaným buněčným modelem jaterních buněk, linií HepaRG. Výsledky ukázaly, že i když je v buňkách MIHA po působení některých EDC, či modelových ligandů jaderných receptorů pozorována indukce některých cílových genů některých jaderných receptorů, obecně se tento buněčný model jeví jako méně vhodný pro studium účinků EDC než buněčná linie HepaRG. Linie MIHA však umožňuje studium látek aktivujících receptor PPARa, který je významným regulátorem metabolismu mastných kyselin v jaterní tkáni.
|
|
| |
|
|
Pharmacological perspectives and clinical benefits of SIRT1 and AMPK activators and inhibitors in inflammatory and oxidative stress in the liver
Njeka Wojnarová, Lea ; Kutinová Canová, Nikolina (vedoucí práce) ; Hodek, Petr (oponent) ; Votava, Martin (oponent)
Úvod: Choroby jater se staly jednou z hlavních příčin morbidity a mortality u lidí po celém světě. Předchozí studie s přírodní polyfenolickou sloučeninou resveratrolem, jakožto nespecifickým aktivátorem sirtuinu 1 (SIRT1, silent information regulator T) a AMP- aktivované proteinové kinázy (AMPK), prokázaly jeho hepatoprotektivní působení při akutním poškození jater. Ačkoli SIRT1 a AMPK jsou široce studovány již řadu let, další důkazy o vzájemném propojení jejich signálních drah a o tom, jak jsou ovlivněny syntetickými látkami modulujícími jejich aktivitu o malé molekule, nebyly v době zahájení naší experimentální práce předloženy. Cíle: Hlavním cílem naší studie bylo objasnění úlohy SIRT1 a AMPK v procesu hepatoprotekce na zvířecím modelu chemického poškození jaterních buněk in vivo a in vitro. Metody: Akutní hepatotoxicita byla navozena jednorázovým podáním D-galaktosaminu (GalN)/lipopolysacharidu (LPS) nebo paracetamolu (APAP) in vivo u potkanů kmene Wistar nebo in vitro na buněčných kulturách primárních hepatocytů. Současně byl aplikován resveratrol nebo další látky modulující aktivitu sirtuinu 1 nebo AMPK. Biochemické markery hepatocelulárního poškození (aminotransaminázy, celkový bilirubin), oxidačního stresu (dusitany) a lipidové peroxidace (konjugované dieny, TBARS) byly měřeny v plazmě,...
|
|
| |
host ::
RSS.