|
|
Vliv derivátů aminokyselin a ceramidů na bariérovou funkci kůže
Janůšová, Barbora ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Balgavý, Pavol (oponent) ; Rabišková, Miloslava (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Mgr. Barbora Janůšová Školitel: doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název disertační práce: Vliv derivátů aminokyselin a ceramidů na bariérovou funkci kůže Hlavním cílem této disertační práce bylo přispět k porozumění chování ceramidů a modulátorů bariérové funkce kůže na bázi derivátů aminokyselin, stejně jako osvětlit vztahy mezi jejich strukturou a účinkem. Akceleranty transdermální permeace jsou látky, které dočasně snižují funkci kožní bariéry a usnadňují tak průnik léčiv. V první části práce byly studovány akceleranty aminokyselin prolinu, sarkozinu, alaninu, β-alaninu a glycinu spojených s hydrofobním řetězcem pomocí biologicky rozložitelné esterové vazby. Dvouřetězcové akceleranty nevykázaly žádný akcelerační účinek, zatímco látky s jedním řetězcem výrazně zvýšily propustnost kůže. Nejúčinnější akcelerant, derivát prolinu L-Pro2, dosáhl hodnot akceleračního poměru až 40 při 1% koncentraci, byl aktivnější než standardní akceleranty Azon, DDAIP, DDAK a Transkarbam 12 a navíc působil synergicky s propylenglykolem. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v účinnosti mezi jednotlivými enantiomery. Mechanismus účinku L-Pro2 studovaný infračervenou spektroskopií spočívá ve fluidizaci lipidů...
|
|
|
Studium transdermální a dermální absorpce acyklických nukleosidfosfonátů ze skupiny 2,6-diaminopurinu
Diblíková, Denisa ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Zbytovská, Jarmila (oponent)
Acyklické nukleosidfosfonáty (ANP) jsou látky patřící do skupiny širokospektrých antivirotik s vysokým účinkem na herpes-, hepadna- a retroviry. Vykazují také rozsáhlou cytostatickou, antiparasitickou a imunomodulační aktivitu. Transdermální aplikací těchto látek se nabízí atraktivní a výhodná cesta podání, která je ovšem limitována polárním charakterem sloučenin, zejména jejich fosfonátovou skupinou. Cílem práce bylo studovat možnosti transdermální i dermální aplikace látek ze série 2,6-diaminopurinu, konkrétně (R)-PMPDAP a (S)-PMPDAP, (S)-HPMPDAP, 8-aza-(S)- HPMPDAP, cyklického (S)-HPMPDAP a dále lipofilních proléčiv hexadecyloxypropyl (HDP) esterů (R)-HDP-PMPDAP a (S)-HDP-HPMPDAP. Schopnost ANP procházet samostatně kůží je však velmi nízká. Z tohoto důvodu jsme studovali také vliv permeačního akcelerantu dodecylesteru kyseliny 6-(dimethylamino)hexanové (DDAK) na prostup těchto látek přes i do kůže. Hodnocení bylo prováděno in vitro za použití Franzových difúzních cel a vzorků lidské kůže. Výsledky práce potvrdily, že ANP (60 mM v 60 % propylenglykolu) procházejí v malém množství kůží (flux 0,53-1,40 nmol/cm2 /h), kromě lipofilních proléčiv (R)-HDP- PMPDAP a (S)-HDP-HPMPDAP, které jsme v akceptorové fázi vůbec nedetekovali. Nepozorovali jsme žádný rozdíl mezi (R) a (S) enantiomery. 1 % DDAK...
|
|
|
Studium transdermální a dermální absorpce acyklických nukleosidfosfonátů ze skupiny 2,6-diaminopurinu
Diblíková, Denisa ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Zbytovská, Jarmila (oponent)
Acyklické nukleosidfosfonáty (ANP) jsou látky patřící do skupiny širokospektrých antivirotik s vysokým účinkem na herpes-, hepadna- a retroviry. Vykazují také rozsáhlou cytostatickou, antiparasitickou a imunomodulační aktivitu. Transdermální aplikací těchto látek se nabízí atraktivní a výhodná cesta podání, která je ovšem limitována polárním charakterem sloučenin, zejména jejich fosfonátovou skupinou. Cílem práce bylo studovat možnosti transdermální i dermální aplikace látek ze série 2,6-diaminopurinu, konkrétně (R)-PMPDAP a (S)-PMPDAP, (S)-HPMPDAP, 8-aza-(S)- HPMPDAP, cyklického (S)-HPMPDAP a dále lipofilních proléčiv hexadecyloxypropyl (HDP) esterů (R)-HDP-PMPDAP a (S)-HDP-HPMPDAP. Schopnost ANP procházet samostatně kůží je však velmi nízká. Z tohoto důvodu jsme studovali také vliv permeačního akcelerantu dodecylesteru kyseliny 6-(dimethylamino)hexanové (DDAK) na prostup těchto látek přes i do kůže. Hodnocení bylo prováděno in vitro za použití Franzových difúzních cel a vzorků lidské kůže. Výsledky práce potvrdily, že ANP (60 mM v 60 % propylenglykolu) procházejí v malém množství kůží (flux 0,53-1,40 nmol/cm2 /h), kromě lipofilních proléčiv (R)-HDP- PMPDAP a (S)-HDP-HPMPDAP, které jsme v akceptorové fázi vůbec nedetekovali. Nepozorovali jsme žádný rozdíl mezi (R) a (S) enantiomery. 1 % DDAK...
|
|
|
Synthesis of 1-(3-methoxyphenyl)-N-methylimidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amine and study of its physicochemical properties
Valášková, Lenka ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Lenka Valášková Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, PhD, Carine Deleuze-Masquefa Název diplomové práce: Syntéza 1-(3-methoxyfenyl)-N-methylimidazo[1,2-a]chinoxalin- 4-aminu a studium jeho fyzikálně-chemických vlastností. Melanom je zhoubný nádor obvykle se vykytující v kůži, sliznicích nebo vzácně v jiných částech organismu. Výskyt tohoto nádoru v populaci stoupá každým rokem. Nádory objevené v počátečních stádiích lze účinně odstranit chirurgickým zásahem a úspěšnost této léčby je velká, ale pokud dojde k výskytu metastáz, je léčba tohoto typu rakoviny velmi složitá. Některé nádory, i když jsou diagnostikovány včas, nelze odstranit chirurgickým zákrokem (např. nádory na problematických místech jako je obličej apod.). V těchto případech mohou být použita topicky podávaná léčiva. Jedním z těchto léčiv je imiquimod (Aldara® ). Tato látka má antivirové, imunostimulační a cytotoxické vlastnosti. Problémem je její celková toxicita, díky níž může být použita jen zevně. Skupina prof. Pierre-Antoine Bonneta se zabývá syntézou analogů imiquimodu. Syntetizované molekuly patří do tří skupin lišících se v orientaci imidazolového cyklu. Několik nově připravených látek prokázalo mnohonásobně lepší...
|
|
|
Příprava analogů ceramidů odvozených od 5C sfingosinu
Drozen, Tomáš ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Nováková, Veronika (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Tomáš Drozen Školitel: Doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název diplomové práce: Příprava analogů ceramidů odvozených od 5C sfingosinu Ceramidy jsou látky patřící mezi lipidy, konkrétně sfingolipidy. V organismu mají mnoho důležitých úloh. Ve stratum corneum, svrchní části kůže, tvoří důležitý podíl lipidové matrix a podílejí tak na bariérových vlastnostech kůže. Dále jsou obsaženy v membránách eukaryotních buněk a samy ceramidy i látky, které z nich v organismu vznikají, jsou důležitými signálními molekulami. Plní funkce prvních i druhých poslů a podílí se na regulaci buněčného růstu, apoptózy a zánětlivé odpovědi. Přestože jsou ceramidy jsou zkoumány již dlouhou dobu, stále zbývá spousta otázek nevyřešených. Pro pochopení fuknce ceramidů je důležité zkoumat jejich pohyb v organismu a studovat účinky jejich analogů s obměněnou strukturou. Často je využívána metateze olefinů pro syntézu analogů s různě dlouhými řetězci nebo různými fluorescenčními značkami. Tato práce popisuje pokusy o syntézu analogů ceramidů s velmi krátkým sfingosinovým řetězcem, které mohou sloužit jako vhodná výchozí látka pro syntézu řady analogů ceramidů s různými řetězci pomocí metateze. Syntéza vycházela z...
|
|
|
Příprava analogů fytoceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže
Tesař, Ondřej ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Pullmannová, Petra (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Ondřej Tesař Školitel: doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, Ph.D. Název diplomové práce: Příprava analogů fytoceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže Fytoceramidy (FCER) patří do skupiny sfingolipidů. Jsou tvořeny bazickým alkoholem fytosfingosinem (P) a acylovým řetězcem. Společně s dalšími lipidy tvoří extracelulární membránu v lidském stratum corneum (SC), nejsvrchnější vrstvě kůže, která nás chrání před ztrátami vody a průnikem cizorodých látek do našeho těla. O vlivu struktury FCER na funkci této membrány se toho zatím mnoho neví. Cíl práce: Cílem této práce bylo prozkoumat, jakou úlohu hraje v nepropustnosti této bariéry délka postranního nehydroxylovaného acylového řetězce FCER. Metody: Mým úkolem bylo syntetizovat FCER s délkou acylu 2, 4, 6, 24 uhlíků a příprava modelových membrán SC obsahující FCER s délkou acylu 2, 4, 6, 8 nebo 24 uhlíků, dále pak cholesterol, kyselinu lignocerovou a cholesterol sulfát. Permeabilita modelových membrán byla hodnocena ve Franzových difuzních celách. Jako měřené veličiny byly zvoleny elektrická impedance a propustnost pro 2 modelová léčiva: theofylin (TH) a indomethacin (IND), které byly stanoveny pomocí vysokoúčinné kapalinové...
|
|
|
Syntéza a studium ceramidů odvozených od 6-hydroxysfingosinu
Kováčik, Andrej ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Ceramidy patřící do velké rodiny sfingolipidů hrají důležitou roli v mnoha živých organizmech. Zúčastňují se jak fyziologických, tak patofyziologických procesů (zejména buněčné signalizace). Jejich přítomnost je dále nezbytná v lidské kůži (ve vrstvě zvané stratum corneum), kde hrají roli bariéry - podílejí se na udržení stálosti vnitřního prostředí (zabraňují vstupu nežádoucích látek, patogenů a ochraňují tělo před ztrátami vody). Molekuly ceramidů jsou tvořeny dvěma základními složkami. Každá molekula obsahuje jednu ze čtyř sfingoidních bází, dále pak acyl mastné kyseliny, který je buď nesubstituovaný, nebo nese substituci v poloze α- či ω-. Všemi možnými kombinacemi tak dostáváme různé typy ceramidů, které se vyskytují v kůži. Tato práce se zaměřuje na ceramidy odvozené od sfingoidní báze obsahující hydroxylovou skupinu v poloze 6: 6-hydroxysfingosin. Ceramidy (acylované báze) tohoto typu byly nalezeny pouze v kůži, nehrají tedy roli v signalizaci buněk. Proto byla zvolena i jejich příprava v této práci. Dalším důvodem, proč se zabývat právě 6-hydroxysfingosinem, byla jeho nedostupnost na trhu chemických substancí, to znamená možnost připravit tuto látku pro její další studium. Příprava 6-hydroxysfingosinu vycházela z komerčně dostupného tridekanalu, který reagoval s trimethylsilylacetylidem za...
|
|
|
Syntéza ceramidů s deuterovaným sfingosinovým řetězcem
Havlíčková, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Ceramidy jsou komplexní skupina lipidů patřící mezi sfingolipidy. Tvoří nejdůležitější složku stratum corneum (SC) a podílí se tak na ochranné funkci kůže. Přestože jsou ceramidy předmětem intenzivního výzkumu, přesný vliv jejich struktury na bariérovou funkci kůže dosud není znám. Ke studiu struktury, vlastností a dynamiky lipidových membrán SC jsou často využívána deuteriem značená analoga lipidů. Mezi metody využívající deuterované molekuly patří neutronový rozptyl, vibrační spektroskopie (infračervená spektroskopie FTIR a Ramanova spektroskopie), deuteriová nukleární magnetická rezonance (2 H-NMR) a hmotnostní spektrometrie ToF-SIMS. Tato práce popisuje syntézu ceramidu s deuterovaným sfingosinovým řetězcem. Získané ceramidy s různou délkou acylového řetězce (deuterovaného i nedeuterovaného) by měly být v budoucnu využity pro studium jejich vlastností v lipidových membránách SC. Syntéza vycházela z postupů běžně využívaných pro přípravu nedeuterovaných analogů ceramidů. Nejdůležitějším krokem syntézy bylo začlenění deuterovaného řetězce do molekuly sfingosinu. Z perdeuterovaného bromalkanu byl připraven deuterovaný terminální alkyn. V další reakci došlo k navázání deuterovaného terminálního alkynu na Garnerův aldehyd. Trojná vazba byla redukována na trans-dvojnou a následně došlo k odstranění...
|
|
|
Vztah atraktivity a MHC: Role menstruačního cyklu a partnerského statusu.
Vávrová, Kateřina ; Havlíček, Jan (vedoucí práce) ; Flegr, Jaroslav (oponent)
Vysoce polymorfní geny hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) hrají důležitou roli ve fungování imunitního systému rozpoznáváním cizorodých částic, většinou patogenního původu. Výzkum různých druhů obratlovců naznačuje, že MHC geny ovlivňují pachovou stopu jedince a preference při výběru partnera. Mnoho jedinců vykazuje preference pro MHC odlišného partnera čímž zajišťují, že vzniklé potomstvo je odolnější vůči většímu spektru infekcí. Výběr partnera v závislosti na MHC však přinesl rozporuplné výsledky. Některé studie naznačují, že ženy neužívající hormonální antikoncepci upřednostňují pach MHC odlišných jedinců, jiné studie podobný efekt nezjistily. Rozpory mezi jednotlivými studiemi by mohly být způsobeny tím, že nevzaly v potaz faktory, které mohou partnerské preference ovlivnit (například fáze menstruačního cyklu). Cílem této studie bylo testovat korelace mezi preferencemi partnera pro podobnost v MHC genech a pachovou, vizuální a vokální atraktivitou. Především jsme se zaměřili na možný vliv hormonální antikoncepce. Dále jsme sledovali, zda v průběhu menstruačního cyklu nedochází ke změnám v preferencích ve vztahu k MHC tím, že jsme porovnávali preference žen ve folikulární a luteální fázi u žen s běžným cyklem a u žen užívající hormonální antikoncepci. Skupina 52 žen postupně ve dvou...
|
|
|
Příprava a hodnocení akcelerantů transdermální permeace odvozených od terpenů
Kopečná, Monika ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Hrabálek, Alexandr (oponent)
Monika Kopečná Příprava a hodnocení akcelerantů transdermální permeace odvozených od terpenů Transdermální podání léčiv má ve srovnání s klasickými cestami řadu výhod. Díky němu se pro pacienty stává léčba řady nemocí snesitelnější a jednodušší. Další výhodou tohoto podání je možnost snadného přerušení léčby v případě výskytu jakýchkoliv problémů. Přínos plyne také ze skutečnosti, že léčivo podané transdermálně se vyhne gastro-intestinálnímu traktu, tudíž odpadá first-pass efekt a navíc i řada nežádoucích účinků plynoucích z podráždění tohoto traktu. Problémem je, že většina léčiv není v dostatečném množství schopná projít kůží. Pro umožnění vyššího prostup léčiv skrz kůži jsou používány látky zvané akceleranty transdermální permeace. Mezi látky se schopností zvyšovat propustnost kůže patří také některé přírodní terpeny, nebo synteticky připravené deriváty aminokyselin, například dodecylester 6-(dimethylamino)hexanové kyseliny (DDAK) (1) (2). Cílem mé práce bylo zkombinovat tyto dva typy účinných akcelerantů, což znamenalo připravit estery 6-(dimethylamino)hexanové kyseliny s pěti vybranými terpeny (citronelol, menthol,borneol, farnesol a linalol) a poté zkoumat jejich permeační aktivitu in vitro za použití dvou modelových léčiv (theofylin a hydrokortison), lidské kůže a Franzových difúzních cel....
|
host ::
RSS.