|
|
Fumaráthydratáza jako tumorový supresor
Kedrová, Kateřina ; Hansíková, Hana (vedoucí práce) ; Befekadu, Asfaw (oponent)
2 Abstrakt Fumaráthydratáza (fumaráza, EC 4.2.1.2) katalyzuje reverzibilní hydrataci fumarátu na S-malát. U savců přeměňuje fumarát v mitochondriální matrix, jako součást citrátového cyklu, a v cytosolu, kde vzniká například při odbourávání skeletu některých aminokyselin, při přeměňování amoniaku na močovinu nebo při syntéze purinových nukleotidů. V lidských buňkách je fumaráza kódovaná genem FH lokalizovaným na chromosomu 1 (1q42.1). Gen FH obsahuje 10 exonů a kóduje protein o velikosti 510 aminokyselin včetně signální sekvence na N-konci polypeptidového řetězce. Zárodečné heterozygotní mutace genu FH byly nalezeny u dvou autozomálně dominantních syndromů. Jedná se o mnohonásobnou kožní a děložní leiomyomatózu (MCUL1 nebo MCL) a dědičnou leiomyomatózu a rakovinu ledvinných buněk (HLRCC). Ve většině nádorů těchto pacientů byla nalezena také ztráta heterozygozity genu FH, která naznačuje, že se zde může jednat o Knudsonův "two-hit" model rozvoje tumoru. Gen FH se tedy v těchto případech chová jako tumor supresorový. Cílem bakalářské práce bylo v souboru 22 vzorků děložních leiomyomů od pacientek ve věku 21-31 let stanovit množství a aktivitu fumaráthydratázy. Jako kontrolní vzorek byl použit děložní leiomyom od pacientky, jejíž věk byl 38 let. Ve třech vzorcích nebyla aktivita fumarázy a kontrolního enzymu...
|
|
|
Úloha chemopreventivních sloučenin a potravních aditiv v procesu metabolismu a aktivace karcinogenů cytochromy P450
Fousová, Petra ; Hodek, Petr (vedoucí práce) ; Hansíková, Hana (oponent)
Při vzniku zhoubných nádorů se uplatňují různé vnitřní i vnější faktory, přičemž bylo prokázáno, že genotoxicita většiny exogenních chemických karcinogenů závisí na metabolické aktivaci enzymy. Zástupci podrodiny CYP1A se účastní aktivace prekarcinogenů, například heterocyklického aminu PhIP. Jeden z hlavních přístupů, jak dosáhnout snížení rizika rakoviny, je prevence. V poslední době se rozšířila konzumace potravních doplňků obsahujících různé chemopreventivní látky, jako jsou především flavonoidy. Na druhou stranu byly potvrzeny i negativní účinky těchto látek a to především jejich schopnost indukovat cytochromy P450 a tím zvyšovat riziko aktivace prekarcinogenů. V této práci byl sledován indukční efekt jednorázového podání chemopreventivní látky - naftoflavonu na cytochrom P450. Dále byla provedena sekvenční studie, ve které byl nejprve potkanům podán induktor -naftoflavon a s časovým odstupem karcinogen PhIP. Nakonec byl studován účinek PhIP na aktivitu cytochromů P450 in vitro. KEY WORDS: cytochrom P450, karcinogeny, chemopreventivní látky
|
|
| |
|
|
Komplex I mitochondriálního dýchacího řetězce a jeho poruchy.
Rodinová, Marie ; Kalous, Martin (oponent) ; Hansíková, Hana (vedoucí práce)
NADH: ubichinon oxidoreduktáza (Komplex I) je multipodjednotkový proteinový komplex vnitřní mitochondriální membrány a je největším a nejsložitějším komplexem systému oxidativní fosforylace, který vytváří převážnou většinu energie pro eukaryotické buňky. Je složen ze 45 podjednotek, z nichž 7 je kódováno mitochondriální DNA a zbylých 38 jadernou DNA. Strukturu tvoří dvě ramena spojená do tvaru písmene L, z nichž jedno je zanořeno do vnitřní mitochondriální membrány a druhé směřuje do matrix. Komplex I oxiduje molekulu NADH, přičemž tento proces je spřažen s pumpováním protonů do intramembránového prostoru, kde se tvoří gradient H+ , který je následně využit pro syntézu ATP. Poruchy komplexu I představují rozsáhlou, klinicky i geneticky heterogenní skupinu onemocnění mitochondriálního energetického metabolismu Při poruchách NADH: ubichinon oxidoreduktázy dochází především ke snížení aktivity i množství komplexu, poklesu produkce ATP, změnám membránového potenciálu i morfologii mitochondrií a mitochondriální sítě a roste produkce reaktivních forem kyslíku. Kombinace těchto jevů ústí v závažné dědičné poruchy metabolismu, jejichž prognóza je nepříznivá a léčba v současné době nedostupná.. Cílem této práce je snaha podat přehled o současných znalostech struktury, asemblace a funkce komplexu I...
|
|
|
Studium mitochondriální ultrastruktury a funkcí u vybraných mitochondriálních a lysosomálních střádacích chorob
Kostková, Olga ; Hansíková, Hana (vedoucí práce) ; Šmíd, František (oponent) ; Hyánek, Josef (oponent)
Disertační práce byla vypracována v Laboratoři pro studium mitochondriálních poruch, Kliniky dětského a dorostového lékařství, 1. LF UK v Praze a ve spolupráci s Ústavem dědičných metabolických poruch, 1. LF UK v Praze. Práce vychází z dlouhodobého zaměření pracoviště na studium mitochondriálních onemocnění a spojuje problematiku primárně mitochondriálních onemocnění a sekundárních mitochondriálních poruch u vybraných lysosomálních střádacích onemocnění. Mitochondriální onemocnění představují skupinu závažných onemocnění s nástupem od novorozeneckého věku až do dospělosti a u většiny pacientů mají velmi vážný průběh. Mitochondrie jsou hlavním producentem energie v savčí buňce a poruchy systému OXPHOS mají zásadní dopady především na tkáně s vysokou energetickou náročností. Obdobný fenotyp je společný i pro řadu lysosomálních střádacích onemocnění. I při známé molekulární podstatě mitochondriálních i lysosomálních onemocnění je stále obtížné odhadnout klinický průběh onemocnění i prognózu. Funkce mitochondrií se neomezuje pouze na produkci energie, ale hraje i významnou úlohu ve spouštění apoptózy, v produkci volných radikálů, je významným místem vápníkového metabolismu a poškozené mitochondrie se stávají cílem autofagie kontrolované lysosomy. Naše výsledky umožňují: 1. lépe porozumět tkáňově specifickému...
|
|
|
Studium aktivačního a detoxikačního metabolismu protinádorového léčiva ellipticinu systémem cytochromů P450 in vitro a in vivo…
Kotrbová, Věra ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Hansíková, Hana (oponent) ; Souček, Pavel (oponent)
RNDr. Věra Kotrbová Cíl disertačnípráce cÍLDIsERTačnÍpnÁcn |. Cílem předkládané disertačnípráce bylo rozšířenísoučasných znalostí l " oblasti metabolismu protinádorového léčivaellipticinu jako zásadníhoI I faktoru determinujícího mechanismus působenía cíloýúčinektohoto léčiva. V rámci disertačnípráce byly řešeny následující problematiky: . Metabolismus ellipticinu cytochromy P450 jaterních mikrosomů modelových organismů . Metabolismus ellipticinu purifikovanými cytochomy P450 . Studium indukčníhopotenciálu ellipticinu vůčicytochromům P450 podrodiny lA . Vliv cytochromu b5 na oxidaci ellipticinu katalyzovanou cýochromy P450 lAl atA2 . objasnění mechanismu působenícytochromu b5 na cytochromy P450 lAl a lA2 . Příprava a charakterizace majoritního aduktu ellipticinu s DNA tvořeného jeho metabolitem, l3-hydroxyellipticinem, s deoxyguanosinem
|
|
| |
|
| |
host ::
RSS.