|
| |
|
|
Syntéza nových kardioprotektiv a metabolitů potenciální protinádorové látky - Bp4eT
Eisner, Tomáš ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Student: Mgr. Tomáš Eisner Školitel: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název rigorózní práce: Syntéza nových kardioprotektiv a metabolitů potenciální protinádorové látky Bp4eT Anthracykliny (ANT) jako například doxorubicin, daunorubicin nebo epirubicin patří mezi nejefektivnější protinádorová léčiva. Avšak jejich hlavním vedlejším účinkem je chronická kardiotoxicita vedoucí až k nevratnému poškození myokardu a městnavému srdečnímu selhání. Předpokládá se, že tento vedlejší účinek je způsoben reaktivními kyslíkovými radikály, jejichž tvorba je katalyzována komplexy ANT s ionty železa. Jediná, klinicky používaná látka na prevenci ANT kardiotoxicity je dexrazoxan (DXZ, Obr. 1). V této práci jsme se zaměřili na syntézu nových analogů DXZ, i proto, že zatím nebyly provedeny studie vztahu struktury a aktivity DXZ. Hlavní analog, nazvaný ES-5 (Obr. 1), byl úspěšně připraven a jeho kardioprotektivní účinky byly vyhodnoceny jak in vitro, tak in vivo. Obr. 1. Struktury DXZ a ES-5 Zároveň se podařilo připravit protinádorový chelátor iontů železa, thiosemikarbazon Bp4eT (2-benzoylpyridin4-ethyl-3-thiosemikarbazon, Obr. 2), a jeho metabolity, což bylo další nedílnou součástí této práce. Tyto sloučeniny byly použity...
|
|
|
Syntéza nových kardioprotektivních chelátorů železa
Hrušková, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Oxidační stres se podílí na rozvoji mnoha závažných kardiovaskulárních onemocnění. Volné nitrobuněčné ionty železa slouží jako katalyzátor Haber-Weissovy a Fentonovy reakce mezi superoxidy a peroxidy a výrazně tak přispívají k tvorbě vysoce toxických hydroxylových radikálů a následně k buněčnému poškození. Chelátory železa hladinu volného železa snižují a jsou proto perspektivními látkami s možností využití při léčbě mnoha závažných onemocnění, mj. anthracykliny navozené kardiotoxicity. Velmi účinnými chelátory jsou látky ze skupiny aroylhydrazonů, např. salicylaldehyd-isonikotinoylhydrazon (SIH). Farmakokinetické studie těchto látek ale odhalily jejich nízkou stabilitu v plazmě. V této práci jsem připravila řadu derivátů SIH s cílem zvýšit stabilitu při zachování schopnosti chelatovat volné nitrobuněčné železo a stanovit vztahy mezi strukturou a aktivitou těchto látek. Základním principem při syntéze je záměna aldehydu za různě substituovaný keton, který potenciálně zvyšuje stálost hydrazonové vazby. SIH Reakce probíhaly dvěma metodami za katalýzy kyselinou octovou v prostředí vodného ethanolu. První metoda, konvenční ohřev na olejové lázni, vyžadovala dlouhou reakční dobu, proto byl navržen jiný postup, ohřev v mikrovlnném reaktoru. Jeho použitím se reakční časy značně zkrátily. Na základě...
|
|
|
Synthesis of new types of succinimides as a potential adjuvant
Božiková, Slavomíra ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Opálka, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organickej a bioorganickej chémie Kandidát: Slavomíra Božiková Školiteľ: doc. PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Konzultant: RNDr. Dávid Maliňák, PhD. Názov diplomovej práce: Syntéza nových typov sukcinimidov ako potenciálnych adjuvans Adjuvans predstavuje veľkú skupinu zlúčenín používaných pre zvýšenie imunitnej odpovedi na vakcíny. Celý tento koncept týchto pomocných látok je starýviac než 80 rokov. Prvým poznatkom, ktorýodštartoval výskum ďalších látok bol adjuvantnýsystém typu hlinitých solí. Významnou skupinou adjuvans sú látky, ktoré po stimulácii toll-like receptorov (TLRs) prítomných v ľudskom tele, aktivujú imunitný systém k väčšej protireakcii. Tieto receptory sú považované za jedny z najdôležitejších imunitných molekúl. Najlepšie preskúmaným receptorom tejto skupiny je receptor TLR4, ktorý viaže množstvo ligandov, z nich najdôležitejší je lipopolysacharid gramnegatívnych baktérií. Mechanizmy, ktorými tieto ligandy pôsobia na TLR4 sú v súčasnosti podnetom výskumu. Vosvojejpráci sazameriavam naTLR4receptory, konkrétnenasyntézu nových látoktypusukcinimidov, ktoré bytieto receptorymohli eventuálne stimulovať a byť tak potencionálnymi adjuvans.
|
|
|
Syntéza azaftalocyaninů periferně substituovaných zbytkem odvozeným od trimesinové kyseliny
Kollár, Jan ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Autor: Jan Kollár Školitel: Doc. PharmDr. Petr Zimčík, PhD. Název diplomové práce: Syntéza azaftalocyaninů periferně substituovaných zbytkem odvozeným od trimesinové kyseliny Cílem této práce byla syntéza nových fotosenzitizérů ze skupiny ve vodě rozpustných azaftalocyaninů (AzaPc) s potenciálním použitím ve fotodynamické terapii. Výchozí sloučeninou pro syntézu byla kyselina trimesinová, která byla esterifikována ethanolem. Triester byl částečně hydrolyzován na monokarboxylovou kyselinu. Následně byla volná karboxylová skupina selektivně redukována na hydroxyl a poté oxidací převedena na aldehyd. Benzoinovou kondenzací tohoto aldehydu se získal příslušný acyloin, který byl oxidován na tetraethylester kyseliny 5,5'-oxalyldiisoftalové. Substituovaný pyrazin-2,3- dikarbonitril, prekurzor pro AzaPc, se získal kondenzací diaminomaleonitrilu s tímto vicinálním diketonem. Cyclotetramerizací za použití butanolátu hořečnatého jako iniciátoru byl pak získán hořečnatý komplex AzaPc substituovaný šestnácti butoxykarbonylovými skupinami. Hořečnatý komplex byl převeden na bezkovový AzaPc v kyselém prostředí a následně reakcí s bezvodým octanem zinečnatým na zinečnatý komplex. V případě syntézy AzaPc s...
|
|
|
Synthesis of 1-(3-methoxyphenyl)-N-methylimidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amine and study of its physicochemical properties
Valášková, Lenka ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Kandidát: Lenka Valášková Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, PhD, Carine Deleuze-Masquefa Název diplomové práce: Syntéza 1-(3-methoxyfenyl)-N-methylimidazo[1,2-a]chinoxalin- 4-aminu a studium jeho fyzikálně-chemických vlastností. Melanom je zhoubný nádor obvykle se vykytující v kůži, sliznicích nebo vzácně v jiných částech organismu. Výskyt tohoto nádoru v populaci stoupá každým rokem. Nádory objevené v počátečních stádiích lze účinně odstranit chirurgickým zásahem a úspěšnost této léčby je velká, ale pokud dojde k výskytu metastáz, je léčba tohoto typu rakoviny velmi složitá. Některé nádory, i když jsou diagnostikovány včas, nelze odstranit chirurgickým zákrokem (např. nádory na problematických místech jako je obličej apod.). V těchto případech mohou být použita topicky podávaná léčiva. Jedním z těchto léčiv je imiquimod (Aldara® ). Tato látka má antivirové, imunostimulační a cytotoxické vlastnosti. Problémem je její celková toxicita, díky níž může být použita jen zevně. Skupina prof. Pierre-Antoine Bonneta se zabývá syntézou analogů imiquimodu. Syntetizované molekuly patří do tří skupin lišících se v orientaci imidazolového cyklu. Několik nově připravených látek prokázalo mnohonásobně lepší...
|
|
|
Příprava analogů ceramidů a dihydroceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže
Jandovská, Kateřina ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Jandovská, Kateřina: Příprava analogů ceramidů a hodnocení jejich vlivu na bariérovou funkci kůže. Ceramidy patří mezi sfingolipidy, jejichž molekulu tvoří sfingoidní báze a dlouhá mastná kyselina. Jsou dosud známy nejenom jako důležití druzí poslové hrající významnou úlohu v buněčné diferenciaci, proliferaci a apoptóze, ale zároveň i jako podstatná složka funkční kožní bariéry. Ačkoli jsou tyto molekuly intenzivně studovány, přesný vliv jejich struktury na bariérovou funkci kůže není znám. Cílem mé práce bylo studovat vliv délky acylu a stereochemie na C3 u dihydroceramidů (tedy ceramidů bez dvojné vazby v poloze 4) na prostupnost modelových membrán simulujících kožní bariéru. Mým úkolem byla syntéza tří ceramidů s krátkým acylovým řetězcem o čtyřech uhlících (odvozených od dihydrosfingosinu (dS), L-threo-dihydrosfingosinu (L-dS)‚ a L-threo-sfingosinu (L-S)), příprava modelových membrán stratum corneum (SC) obsahujících dihydroceramidy s délkami acylu C2, C4, C6, C8 a C24 a připravené stereoizomery C4-ceramidů a C4-dihydroceramidů a následné hodnocení jejich elektrické impedance a permeability pro dvě modelová léčiva. Vliv připravených produktů nanesených na modelové membrány na permeabilitu těchto membrán byl hodnocen ve Franzových difuzních celách pomocí měření elektrické impedance a dvou...
|
|
|
Syntéza a studium deuterovaných a polyenových analogů vybraných akcelerantů transdermální permeace
Psík, Martin ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Martin Psík Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové 2015 Syntéza a studium deuterovaných a polyenových analogů vybraných akcelerantů transdermální permeace Transdermální podání léčiv nabízí mnoho výhod proti tradičním cestám podání. Limitujícím faktorem pro průnik léčiva je bariérová vlastnost kůže, především její nejsvrchnější vrstvy stratum corneum (SC). Jedním z přístupů jak urychlit průnik léčiva je použití urychlovačů transdermální permeace. Většina akcelerantů je však nevhodná pro klinické využití kvůli jejich toxicitě nebo dráždivosti. Zajímavou skupinou akcelerantů jsou látky odvozené od aminokyselin, které se vyznačují především nízkou toxicitou. Potenciálně velmi výhodnými akceleranty ze skupiny aminokyselin se jeví molekuly dodecylesteru kyseliny 6-dimethylaminohexanové (DDAK) a dodecylesteru (S)-N-acetylprolinu (L-Pro2). Jejich mechanismus účinku zatím není detailně vysvětlen. Hlavním cílem této diplomové práce bylo přispět k porozumění chování těchto dvou vybraných akcelerantů v kůži. V první části této práce byly připraveny DDAK a Pro2 s deuterovaným dodecylovým řetězcem (dřívější práce neukázaly žádné rozdíly v účinku L- a D-Pro2, pro tuto práci jsme tedy vybrali pouze Pro2) a následně byl studován jejich vliv na lipidy a proteiny SC pomocí infračervené...
|
|
|
Synthesis of lipophenolic derivatives of hydroxytyrosol, resveratrol and phloroglucinol
Pavlíčková, Tereza ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Roh, Jaroslav (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra anorganické a organické chemie Université de Montpellier Faculté de Pharmacie Institut des Biomolécules Max Mousseron, UMR5247 CNRS ENSCM, UM Kandidát: Tereza Pavlíčková Vedoucí diplomové práce: Doc. PharmDr. Kateřina Vávrová, PhD. Školitel: Dr. Céline Crauste Název diplomové práce: Syntéza lipofenolů Lipofenoly jsou deriváty (poly)fenolů obsahující lipidovou funkční skupinu, které jsou zde navrženy s cílem získat lipofilní antioxidanty. První část práce je zaměřena na lipofenoly olivového oleje. Tři nové lipofenolické sloučeniny, deriváty hydroxytyrosolu (nejhojnější fenolický derivát olivového oleje) a tří různých nenasycených mastných kyselin byly připraveny ve dvou krocích, v dobrém výtěžku a vysoké čistotě. Tyto produkty budou využity jako standardy pro stanovení jejich přítomnosti v extra panenském olivovém oleji (EVOO) a ve vzorcích jater potkanů krmených EVOO pro zjištění případné in vivo metabolizace. Druhá část práce je zaměřená na lipofenoly jakožto potenciálně účinné antioxidační a anti- karbonylová činidla v retinálních onemocněních, kde jsou tyto faktory součástí patofyziologie. Napojení (poly)fenolů na specifickou lipofilní mastnou kyselinu může zvýšit jejich biodostupnost, potenciálně umožnit vektorizaci do...
|
|
|
Syntéza analogů roscovitinu odvozených od [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazinu
Makovec, Jakub ; Roh, Jaroslav (vedoucí práce) ; Vávrová, Kateřina (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Student: Jakub Makovec Školitel: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název diplomové práce: Syntéza analogů roskovitinu odvozených od 1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazinu Nádorové onemocnění postihuje všechny věkové kategorie napříč celým světem. Jedná se o velmi závažné onemocnění s vysokou mortalitou, na které stále dosud nebyl nalezen žádný univerzální lék. Existuje mnoho léčiv, které rakovinný růst brzdí, avšak s velmi častými a závažnými vedlejšími účinky. Proto je v dnešní době snahou o nalezení takových látek, které by měly specifickou účinnost pouze na pozměněnou rakovinnou tkáň a minimální dopady na tkáň zdravou. Roskovitin je experimentální léčivo s potenciálem pro léčbu rakoviny. Hlavním mechanismem účinku roskovitinu je inhibice cyklin-dependentních kináz participujících se na regulaci buněčného cyklu. V současnosti prochází roskovitin klinickými studiemi. V mé diplomové práci jsme se zaměřili na přípravu nových analogů roskovitinu vycházejících ze struktury 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinu. V prvním kroku jsme připravili 5-(benzyl/fenylamino)-6-chlorpyrazin-2,3-dikarbonitril z komerčně dostupného 5,6- dichlorpyrazin-2,3-dikarbonitrilu a anilinu nebo benzylaminu. V dalším kroku byla provedena...
|
host ::
RSS.