Original title: Výzkum role antioxidační dráhy KEAP1-NRF2 v terapii sekundární akutní myeloidní leukémie
Translated title: Investigation of the role of the KEAP1-NRF2 antioxidant pathway in the therapy of secondary acute myeloid leukaemia
Authors: Myšáková, Michaela ; Pimková, Kristýna (advisor) ; Suttnar, Jiří (referee)
Document type: Master’s theses
Year: 2024
Language: eng
Abstract: [eng] [cze]
The development of therapy resistance is a long-standing problem in treating cancer, particularly in the treatment of myelodysplastic syndrome (MDS) and acute myeloid leukaemia (AML), where the hypomethylating agent 5-azacytidine (AZA) is the first choice of treatment. To enhance therapeutic efficacy, AZA is often combined with other agents such as pevonedistat (Pevo), a NEDDylation inhibitor targeting the ubiquitin-proteasome system. While initial results showed a synergistic effect of the AZA and Pevo combination in treating MDS and AML, dual resistance has been described, underlining the importance of understanding the mechanisms behind the resistance development. Our previous data demonstrated an essential role of redox homeostasis and antioxidant system represented by Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) in AZA resistance. The Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)-NRF2 pathway is the master regulator of antioxidative defence in cells crucial for maintaining redox balance. However, hyperactivation of NRF2 has been implicated in therapy resistance and cancer progression. We hypothesised that NRF2 is crucial in MDS/AML therapy resistance, particularly in resistance to combined AZA and Pevo therapy. We worked with cells sensitive and resistant to AZA and Pevo and monitored... Vznik rezistence na terapii je dlouhodobým problémem při léčbě nádorových onemocnění, zejména při léčbě myelodysplastického syndromu (MDS) a akutní myeloidní leukémie (AML), u nichž je hypomethylační lék 5-azacytidin (AZA) první volbou. Pro zvýšení terapeutické účinnosti se AZA často kombinuje s dalšími látkami, jako je pevonedistat (Pevo), inhibitor NEDDylace zaměřený na ubikvitin-proteazomový systém. Ačkoliv první výsledky ukázaly synergický účinek kombinace AZA a Pevo při léčbě MDS a AML, byla popsána duální rezistence, což podtrhuje důležitost pochopení mechanismů stojících za vznikem této rezistence. Naše předchozí výsledky prokázaly zásadní roli redoxní homeostázy a antioxidačního systému reprezentovaného Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) v rezistenci na AZA. Dráha Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)-NRF2 je hlavním regulátorem antioxidační obrany v buňkách, která je klíčová pro udržení redoxní rovnováhy. Hyperaktivace NRF2 se však podílí na rezistenci k léčbě a progresi rakoviny. Předpokládali jsme, že NRF2 má zásadní význam v rezistenci na terapii MDS/AML, zejména v rezistenci na kombinovanou léčbu AZA a Pevo. Pracovali jsme s buňkami citlivými a rezistentními na AZA a Pevo a sledovali jejich redoxní stav a aktivitu NRF2 pomocí průtokové cytometrie a imunodetekčních...
Keywords: Acute myeloid leukaemia (AML); antioxidant pathway; flow cytometry; Isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) gene; Isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) gene; Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1); mass spectrometry; mutations; myelodysplastic syndrome (MDS); Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2); proteomics; redox homeostasis; Akutní myeloidní leukémie (AML); antioxidační dráha; hmotnostní spektometrie; Isocitrát dehydrogenáza 1 (IDH1) gen; Isocitrát dehydrogenáza 2 (IDH2) gen; Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1); mutace; myelodysplastický syndrom (MDS); Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2); proteomika; průtoková cytometrie; redoxní homeostáza

Institution: Charles University Faculties (theses) (web)
Document availability information: Available in the Charles University Digital Repository.
Original record: http://hdl.handle.net/20.500.11956/190011

Permalink: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-620682


The record appears in these collections:
Universities and colleges > Public universities > Charles University > Charles University Faculties (theses)
Academic theses (ETDs) > Master’s theses