Original title:
Molekulární důsledky deficience elektronového transportního řetězce v proliferujících a klidových buňkách
Translated title:
Molecular consequences of electron transport chain deficiency in proliferating and quiescent cells
Authors:
Magalhães Novais, Silvia Carina ; Rohlena, Jakub (advisor) ; Panicucci Zíková, Alena (referee) ; Eelen, Guy (referee) Document type: Doctoral theses
Year:
2022
Language:
eng Abstract:
[eng][cze] Oxidative phosphorylation (OXPHOS) system is best known for producing ATP in mitochondria. As a major metabolic hub, OXPHOS also supports other biological functions that are unrelated to ATP synthesis. Are these additional roles of OXPHOS unique to different cell states, such as to proliferation and quiescence, two of the most contrasting states of a mammalian cell? In this thesis we used genetic models of OXPHOS deficiency to show that in proliferating cells and in tumors OXPHOS primarily supports biosynthesis of nucleotides, whereas in quiescent cells OXPHOS provides oxidative stress resistance. Mechanistically, in growing tumors OXPHOS drives dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), an enzyme crucial for de novo synthesis of pyrimidines. Complex II of OXPHOS also acts as a sensor of mitochondrial dysfunction and regulates pyrimidine synthesis for energy conservation. In contrast, in quiescent cells OXPHOS maintains autophagy by continuous low level ROS generation and together with the antioxidant defense provides constitutive oxidative stress protection. In summary, beyond ATP production OXPHOS has additional vital roles tailored to the particular requirements of quiescence and proliferation, with relevance for pathophysiology in cancer and vascular biology.SOUHRN Oxidativní fosforylace (OXPHOS) produkuje ATP v mitochondriích. OXPHOS ovšem může podporovat i další biologické funkce, které se syntézou ATP přímo nesouvisí. Liší se tyto funkce v různých buněčných stavech jako jsou např. proliferace a quiescence, tedy dva největší kontrasty kterýmiou pro savčí buňka procházíu nejvíce kontrastních stavech? V této práci jsme využili genetické modely deficience OXPHOS a ukázali jsme, že v proliferujících buňkách a v nádorech OXPHOS zajišťuje především biosyntézu metabolitů, zatímco v klidových buňkách OXPHOS zajišťuje odolnost vůči oxidačnímu stresu. Z hlediska mechanismu je hlavní úlohou OXPHOS v rostoucím nádoru udržovat v chodu dihydroorotátdehydrogenázu (DHODH), klíčový enzym de novo syntézy pyrimidinů. Dále jsme ukázali, že respirační komplex II funguje jako senzor mitochondriální dysfunkce a reguluje syntézu pyrimidinů za účelem úspory energie. V klidových buňkách pak aktivnější antioxidační obrana spolu se zvýšenou autofagií stimulovanou ROS které jsou produkovanéými mitochondriální respirací poskytuje základní ochranu před oxidačním stresem. Lze tedy shrnout, že OXPHOS nejenom produkuje ATP, ale má i další životně důležité funkce, které jsou přizpůsobeny konkrétním požadavkům klidového stavu a proliferace, což je důležité pro patofyziologii v rakovině a...
Keywords:
ATG4B; autophagy; biosynthesis; cell death; CII; DHODH; oxidative stress; OXPHOS; proliferating cells; quiescent cells; ROS; ATG4B; autofagie; biosyntéza; buněčná smr; CII; DHODH; klidové buňky; oxidační stres; OXPHOS; proliferující buňky; ROS
Institution: Charles University Faculties (theses)
(web)
Document availability information: Available in the Charles University Digital Repository. Original record: http://hdl.handle.net/20.500.11956/176997