Original title: Proteomová analýza účinků protinádorových léčiv a charakterizace mechanismů nádorové rezistence
Translated title: Proteome analysis of anti-cancer drug effects and characterisation of drug resistance
Authors: Hrabáková, Rita
Document type: Rigorous theses
Year: 2013
Language: cze
Abstract: [cze] [eng]
Cílená onkologická léčba je namířena proti specifickým molekulám zodpovědným za karcinogenezi a růst nádorů. Účinek této efektivní terapie je však stejně jako u konvenční chemoterapie závislý na výbavě nádorových buněk, které mohou rozvíjet rezistenci. Pro studium mechanismů působení protinádorových léčiv a charakterizaci nádorové rezistence jsme využili modely lidských buněčných linií s různým fenotypem nádorového supresoru p53 a podrobily je kvantitativní proteomické analýze. Podařilo se nám identifikovat proteiny významně ovlivněné působením léčiv podobné struktury a také proteiny účastnící se rozvoje nádorové rezistence. Po ošetření buněk protinádorovými léčivy docházelo k bezprostřednímu ovlivnění buněčného metabolismu, který byl u rezistentních buněk modulován trvale. Zjistili jsme, že k rozvoji nádorové rezistence k působení inhibitorů Aurora kináz významně přispívá vysoká hladina proteinů serinhydroxymethyltransferázy, serpinu B5 a calretininu, které podporují progresi nádoru nezávisle na expresi proteinu p53. Voltage-dependent anion-selective channel protein 2 se účastní rozvoje rezistence pouze u nádorových buněk s funkčním p53 a tyto buňky vykazují také nízkou expresi elongačního faktoru 2. Buňky s mutovaným p53 pak během rozvoje rezistence posilují antioxidační mechanismy. Klíčovou... Despite significant progress in the development of anti-cancer drugs, there is still a need for novel therapeutic strategies that would improve the outcome of cancer patients. Using proteomic technologies and cell lines with different phenotype of p53 tumour suppressor, we monitored cancer cell response to anti-cancer treatment with focus on the development of drug resistance. The different levels of metabolic proteins were identified in our study which may help to explain different anti-cancer activity of drugs with only a subtle difference in structure. More importantly, proteins associated with the development of drug resistance were identified and such expression changes have become a focus of interest. Our findings demonstrate a higher protein level of serine hydroxymethyltransferase, serpin B5 and calretinin in cancer cells resistant to Aurora kinase inhibitors. Such proteins promote the tumour growth with no apparent impact of p53 phenotype whilst voltage-dependent anion-selective channel protein 2 contributes to the development of resistance only in cells with functional p53 which is accompanied by the decreased level of elongation factor 2. On the other hand, cancer cells with loss of p53 appear to amplify alternative mechanisms such as protection against oxidative stress. The results...
Keywords: 2D electrophoresis; anthracycline antibiotics; anti-cancer drug effects; apoptosis; Aurora kinase inhibitors; biomarker; cancer drug resistance; cyclin-dependent kinases inhibitors; depletion of major abundance proteins; immunochemical methods; liquid chromatography; mass spectrometry; p53; post-translational modifications; proteomics; 2D elektroforéza; antracyklinová antibiotika; apoptóza; biomarker; deplece majoritních proteinů; hmotnostní spektrometrie; imunochemické metody; inhibitory Aurora kináz; inhibitory cyklin-dependentních kináz; kapalinová chromatografie; nádorová rezistence; p53; post-translační modifikace; proteomika; působení protinádorových léčiv

Institution: Charles University Faculties (theses) (web)
Document availability information: Available in the Charles University Digital Repository.
Original record: http://hdl.handle.net/20.500.11956/58795

Permalink: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-440545


The record appears in these collections:
Universities and colleges > Public universities > Charles University > Charles University Faculties (theses)
Academic theses (ETDs) > Rigorous theses