Original title: Syntéza polysubstituovaných pyrimidinů s potenciálními protizánětlivými vlastnostmi
Translated title: Synthesis of polysubstituted pyrimidines with potential anti-inflammatory properties
Authors: Kalčic, Filip
Document type: Rigorous theses
Year: 2020
Language: eng
Abstract: [eng] [cze]
This thesis is engaged in the synthesis of polysubstituted pyrimidines with anti- inflammatory properties. Such molecules can inhibit production of prostaglandin E2 (PGE2). The aim of this study was to enhance water-solubility and anti-inflammatory efficacy of such derivatives via structural modifications of the lead scaffold. Among applied synthetic tools, the Suzuki-Miyaura cross-coupling was the prevalent reaction, however, many other synthetic procedures (Heck reaction, condensation, borylation, ozonolysis, nucleophilic substitution, etc.) were utilized as well. Overall, 43 final products were prepared. The anti-inflammatory efficacy (inhibition of PGE2 production) was successfully increased as the most potent compound achieved three orders of magnitude higher activity compared to the current lead structure WQE-134. Furthermore, no general influence of the length of the substituent in the C5 position of pyrimidine (C5pyr) on the anti-inflammatory efficacy of synthesized compounds was observed. Significant bioavailability obstacle in future development of the current lead WQE-134 is its poor solubility which was successfully enhanced by introduction of heteroatom bearing moieties to C5pyr. The most water-soluble compound achieved two orders of magnitude higher solubility than WQE-134 while... Tato práce se zabývá syntézou polysubstituovaných pyrimidinů s potenciálními protizánětlivými účinky. Tyto látky jsou schopny inhibovat produkci prostaglandinu E2 (PGE2). Cílem této práce bylo zvýšení rozpustnosti a protizánětlivé účinnosti připravených derivátů pomocí strukturních modifikací vedoucí struktury WQE-134. Pro přípravu látek byl nejvíce využíván Suzuki-Miyaura coupling, nicméně i řada jiných postupů byla aplikována (Heckova reakce, kondenzace, borylace, ozonolýza, nukleofilní substituce, atd.). Celkem bylo připraveno 43 finálních látek. Protizánětlivá účinnost (inhibice produkce PGE2) byla úspěšně zvýšena u mnoha derivátů. Nejúčinnější látka dosáhla o tři řády vyšší aktivity než vedoucí struktura. Nebyl pozorován žádný obecný vliv délky substituentu v poloze C5 pyrimidinu (C5pyr) na protizánětlivou aktivitu látek. Významnou překážkou v dalším vývoji WQE-134 je nízká rozpustnost této látky a s tím spojená nízká biologická dostupnost. Rozpustnost látek byla úspěšně zvýšena pomocí zavedení skupin nesoucí heteroatom do C5pyr. Nejvíce rozpustná látka dosáhla o dva řády vyšší rozpustnosti než WQE-134 zatímco se biologická aktivita snížila pouze nepatrně. Dále byla syntetizována WQE-134 biotinylovaná v poloze C5pyr přes pegylovaný řetězec, která bude použita v tzv. pulldown experimentech za...
Keywords: anti-inflammatory properties; polysubstituted pyrimidines; prostaglandin E2; solubility; structure-activity relationship study. cross-coupling reactions; cross-couplingové reakce; polysubstituované pyrimidiny; prostaglandin E2; protizánětlivé účinky; rozpustnost; studie vztahu mezi strukturou a aktivitou

Institution: Charles University Faculties (theses) (web)
Document availability information: Available in the Charles University Digital Repository.
Original record: http://hdl.handle.net/20.500.11956/120199

Permalink: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-437311


The record appears in these collections:
Universities and colleges > Public universities > Charles University > Charles University Faculties (theses)
Academic theses (ETDs) > Rigorous theses