Název:
Role imunitního systému v imunopatogenezi autoimunitních chorob a možnosti terapeutického ovlivnění autoimunitní reakce tolerogenními dendritickými buňkami
Překlad názvu:
The role of the immune system in the immunopathogenesis of autoimmune diseases and the therapeutic modulation of autoimmune reaction by tolerogenic dendritic cells
Autoři:
Dáňová, Klára ; Palová Jelínková, Lenka (vedoucí práce) ; Prokešová, Ludmila (oponent) ; Heneberg, Petr (oponent) Typ dokumentu: Disertační práce
Rok:
2019
Jazyk:
eng
Abstrakt: [eng][cze] Immunotherapy based on dendritic cells (DCs) was first tested in clinical trials for the treatment of cancer in the 1990s. Currently, the ability of DCs to modulate immune responses is also being tested in several clinical studies focusing on autoimmune disease treatment with the aim of suppressing the overactivated immune system and restoring immune tolerance. For this purpose, so-called tolerogenic DCs with considerable suppressive potential are used. Tolerogenic DCs can be generated ex vivo from monocytes using pharmacological agents, which in DCs induce a regulatory phenotype with low expression of activation markers, high expression of inhibitory markers and secretion of suppressive cytokines. In the first part of this study, we show that cultivation of human blood monocytes in the presence of glucocorticoid dexamethasone and 19- nor-1,25-dihydroxyvitamin D2 (paricalcitol) enables ex vivo generation of tolerogenic DCs with a highly stable suppressive phenotype characterized by upregulated IL-10 production, inhibitory IL- T3 and PD-L1 molecule expression, the low stimulatory capacity and the ability to induce regulatory T cell development. Moreover, we show that metabolic changes and signaling through NF-κB, p38 MAPK, ERK1/2 molecules and the mTOR/STAT3 pathway play an important role in the...Imunoterapie založená na dendritických buňkách (DCs, z angl. dendritic cells) byla poprvé testována v klinických studiích zaměřených na léčbu nádorových onemocnění v 90. letech 20. století. V současné době se schopnost DCs modulovat imunitní odpovědi testuje také v několika klinických studiích zaměřených na léčbu autoimunitních chorob s cílem utlumit neadekvátně aktivovaný imunitní systém a obnovit imunologickou toleranci. K tomuto účelu se využívají takzvané tolerogenní DCs disponující výrazným supresivním potenciálem. Tolerogenní DCs se připravují ex vivo z monocytů zejména pomocí farmak, jež u DCs indukují regulační fenotyp s nízkou expresí aktivačních znaků, zvýšenou expresí inhibičních znaků a zvýšenou sekrecí tlumivých cytokinů. V první části této práce jsme ukázali, že kultivace lidských monocytů v přítomnosti glukokortikoidu dexamethasonu a 19-nor-1,25-dihydroxyvitaminu D2 (paricalcitolu) umožňuje připravit tolerogenní DCs s vysoce stabilním supresivním fenotypem charakterizovaným vysokou produkcí IL-10, expresí inhibičních molekul IL-T3 a PD-L1, nízkou stimulační kapacitou a schopností indukovat regulační T buňky. Zároveň jsme také ukázali, že na udržení supresivního fenotypu a funkce tolerogenních DCs se podílejí metabolické změny a aktivace signálních drah zahrnujících NF-κB, p38 MAPK,...