Original title: Syntéza nových cytostatických deazapurinových nukleosidů a pronukleotidů
Translated title: Synthesis of novel cytostatic deazapurine nucleosides and pronucleotides
Authors: Perlíková, Pavla ; Hocek, Michal (advisor) ; Jindřich, Jindřich (referee) ; Hlaváč, Jan (referee)
Document type: Doctoral theses
Year: 2012
Language: eng
Abstract: [eng] [cze]
The synthetic routes to three types of phosphate prodrugs of 6-hetaryl-7-deazapurine ribonucleosides based on palladium-catalyzed cross-coupling reactions have been developed. CycloSal- and phosphoramidate pronucleotides and octadecyl phosphates derived from 6- hetaryl-7-deazapurine ribonucleosides were screened for their in vitro cytostatic activity. It was shown that cytostatic activity of cycloSal phosphates was similar or slightly lower compared to the parent nucleosides. Significant drop of cytostatic activity was observed in phosphoramidate pronucleotides. Octadecyl phosphates were devoid of any cytostatic activity. 6-Hetaryl-7-deazapurine ribonucleosides with bulky groups in position 6 showed very strong and selective inhibition of adenosine kinase from Mycobacterium tuberculosis. 2'-Modified 6-hetaryl-7-deazapurine nucleosides: 2'-O-methylribonucleosides, arabinonucleosides and 2'- deoxy-2'-fluororibonucleosides, were prepared by multistep functional group transformations from a ribonucleoside. The synthesis of 2'-deoxy-2',2'-difluoro-erythro-pentofuranosyl nucleosides was based on a glycosylation of 6-chloro-7-deazapurine with a sugar synthon followed by palladium-catalyzed cross-coupling reaction and deprotection. Despite the low yields and laborious separation of the anomers,... Byly navrženy syntézy tří typů fosfátových proléčiv 6-hetaryl-7-deazapurinových ribonukleosidů pomocí cross-couplingových reakcí katalyzovaných palladiem. Výsledné cykloSal- a fosforamidátové pronukleotidy a oktadecylfosfáty byly testovány na cytostatickou aktivitu vůči nádorovým buněčným liniím. Ukázalo se, že aktivita cykloSal-fosfátů je srovnatelná s aktivitami příslušných ribonukleosidů. Významný pokles aktivity byl pozorován u fosforamidátových pronukleotidů. Oktadecylfosfáty byly zcela neaktivní. 6-hetaryl- 7-deazapurinové ribonukleosidy s objemnými skupinami v poloze 6 silně a selektivně inhibovaly adenosin kinázu z Mycobacterium tuberculosis. 6-hetaryl-7-deazapurinové nukleosidy modifikované v poloze 2': 2'-O-methylribonukleosidy, arabinonukleosidy a 2'-deoxy-2'-fluorribonukleosidy byly připraveny z ribonukleosidu transformací funkčních skupin. Příprava 6-hetaryl-7-deazapurinových 2'-deoxy-2',2'-difluor-erythro-pentofuranosyl nukleosidů byla založena na glykosylaci 6-chlor-7-deazapurinu příslušným cukerným činidlem a následnou cross-couplingovou reakcí a odchráněním. Přestože výtěžky byly nízké a separace anomerů obtížná, 6-hetaryl-7-deazapurinové 2'-deoxy-2',2'-difluor-erythro- pentofuranosyl nukleosidy pro testování cytostatické aktivity byly připraveny v dostatečném množství. Většina...
Keywords: 7-deazapurines; cross-coupling; cytostatic agents; nucleosides; prodrugs; pyrrolo[2,3-d]pyrimidines; 7-deazapuriny; cross-coupling; cytostatické látky; nukleosidy; proléčiva; pyrrolo[2,3-d]pyrimidiny

Institution: Charles University Faculties (theses) (web)
Document availability information: Available in the Charles University Digital Repository.
Original record: http://hdl.handle.net/20.500.11956/41670

Permalink: http://www.nusl.cz/ntk/nusl-305970


The record appears in these collections:
Universities and colleges > Public universities > Charles University > Charles University Faculties (theses)
Academic theses (ETDs) > Doctoral theses