|
|
Heat-shock protein 90 (HSP90) in cell physiology.
Karmazin, Alina ; Bařinka, Cyril (vedoucí práce) ; Pavlíček, Jiří (oponent)
Heat-shock protein 90 (HSP90) je molekulární chaperon, který představuje jeden z nejdůležitějších proteinů pro buněčnou homeostázu ve všech doménách života. Chaperony plní funkci molekul, které pomáhají ostatním proteinům ve správném sbalování a uspořádání jejich trojrozměrné struktury. HSP90 byl poprvé objeven jako protein tepelného šoku, později byla prokázána jeho důležitá role uzlu propojujícího mnoho buněčných funkcí zahrnující transcripci, translaci, opravu DNA, imunitní odpověd', buněčnou signalizaci atd. Není tedy překvapením, že HSP90 hraje roli také v patogenezi lidských onemocnění, např. u různých druhů rakoviny a u neurodegenerativních a respiračních chorob. Z tohoto důvodu se HSP90 stal cílem lékařského výzkumu. HSP90 je homodimer skládající se ze dvou protomerů, z nichž každý se skládá ze tří domén: N-terminální domény, střední domény a C-terminální domény. Pro splnění svých funkcí prochází HSP90 ATP- dependentním konformačním cyklem, kde je striktně regulován velkou skupinou pomocných proteinů - ko-chaperonů, stejně jako několika posttranslačními modifikacemi typu fosforylace a acetylace. O acetylaci je známo, že ovlivňuje vazbu HSP90 na nukleotidy, klienty a ko-chaperony, a proto je považována za kontrolní mechanismus funkce HSP90. Potenciálně lze acetylaci HSP90 využít při léčbě hormonálně...
|
|
|
Role mechanismů proteostáze v neurodegenerativních onemocněních
Zezulová, Kristýna ; Vodička, Petr (vedoucí práce) ; Marková, Vendula (oponent)
Homeostáze proteinů neboli proteostáze hraje důležitou rolí v udržování normálních funkcí buněk a jejich životaschopnosti. Neurony jsou zvláště náchylné k dysregulaci a rozvratu proteostáze s následným poškozením funkce a odumíráním, což se projevuje formou takzvaných neurodegenerativních onemocnění. Jedním z nich je Huntingtonova choroba, neurodegenerace s autosomálně dominantní dědičností. Expanze CAG repetice v genu huntingtinu je translatována do abnormálně dlouhého řetězce glutaminů v proteinu huntingtinu, čímž dochází k narušení proteostáze neuronů. Primárně postiženou oblastí mozku je striatum basálních ganglií. Onemocnění je progresivní, k projevu symptomů dochází obvykle až v dospělosti a po mnoha letech vede až ke smrti pacienta. Navzdory intenzivnímu výzkumu není patologie této nemoci stále plně objasněna, léčba zůstává pouze symptomatická a nové studie přinášejí zároveň s hlubším porozuměním také mnoho nových otázek. Skrze komplexitu a provázanost problematiky tak může studium proteostáze v neurodegeneracích přinést nejen nové směry terapie, ale i detailní pochopení procesů regulujících stres, paměť či stárnutí.
|
|
|
Protein quality control in the secretory pathway of eukaryotic cells
Bařinková, Markéta ; Stříšovský, Kvido (vedoucí práce) ; Černý, Jan (oponent)
Více než 30 % buněčného proteomu vstupuje během biogeneze do sekreční dráhy v eukaryotických buňkách. Sekreční dráha pak zajišťuje, že jsou tyto proteiny správně složeny, projdou nutnými posttranslačními úpravami a jsou dopraveny ke svému cílovému umístění ať už v membránových organelách, nebo vně buňky. Protože ale značné množství proteinů vstupujících do této dráhy je nefunkční, nebo se nefunkční stane, musí buňka disponovat mechanismy pro kontrolu kvality proteinů, pomocí kterých je z buňky odstraňuje. Jak proteiny putují sekreční dráhou, mohou být degradovány několika způsoby jak v endoplasmatickém retikulu, tak v Golgiho aparátu, endosomech nebo na plasmatické membráně. V těchto drahách je využíváno mnoho molekul od chaperonů, přes ubikvitin ligázy a mnoho dalších. Jsou spojeny sjednocujícím principem, který se nazývá "unfolded protein response" (reakce na nesložené proteiny). Ten tyto dráhy podporuje, pokud jsou přehlcené. Studium mechanismů kontroly kvality proteinů je nutností, neboť nám pomáhá osvětlit vznik značného množství buněčného proteomu. Poruchy v této dráze jsou navíc spojeny s řadou lidských onemocnění od cystické fibrózy po některé neurodegenerativní poruchy. Tyto degradační dráhy jsou zkoumány již několik desetiletí, ale díky posunům v technologii se stále vynořují nové...
|
host ::
RSS.