|
|
Development of new glycosylation methods for the synthesis of nucleosides
Downey, Alan Michael ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Křen, Vladimír (oponent) ; Kočovský, Pavel (oponent)
Nukleosidy jsou jako stěžejní složka DNA a RNA považovány za základ života. Na bázi nukleosidů je také založeno množství protinádorových a protivirových léčiv. Efektivnější metody pro získání těchto důležitých molekul by proto měly dopady, které přesahují rámec práce syntetického chemika a zasahují až do medicinální chemie a lékařského výzkumu. Jedním z nejnáročnějších kroků syntézy nukleosidů je glykosylační krok mezi heterocyklickým akceptorem (nukleobáze) a donorem na bázi sacharidu. Pro zabránění nežádoucích reakcí dalších reaktivních skupin a získání uspokojivých výtěžků s dobrými regio- a stereochemickými vlastnostmi je často nutné použít chránící skupiny. Tento proces protekce−glykosylace−deprotekce je pracný, neefektivní a často vyžaduje použití toxických činidel. Nová metoda, která by snižovala nebo odstraňovala potřebu použití protektivních skupin při glykosylaci, a přesto regio- a stereoselektivně poskytovala dostatečný výtěžek nukleosidů, by proto byla nanejvýš vítána. Tato disertační práce představuje moji snahu dosáhnout tohoto cíle. Bylo zjištěno, že za použití modifikovaných podmínek Mitsunobuovi rekce je možné bez potřeby chránění ostatních skupin přímo a stereoselektivně glykosylovat nukleobázi D-ribosou za vzniku β-ribopyranosyl nukleosidů. Použití 5-O-monochráněné ribosylové...
|
|
| |
|
|
Modified nucleosides derived from pyrimido[4,5-b]indole
Konč, Juraj ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Jindřich, Jindřich (oponent)
Byly vyvinuty syntézy dvou sérií pyrimido[4,5-b]indolových nukleosidů modifikoványch v poloze 2'. Syntetický postup byl založen na transformaci 2'-hydroxylové skupiny 3',5'-chráněného ribonukleosidu. Klíčový intermediát byl připraven stereoselektivní glykosylací pomocí aniontu známé 4,6-dichloropyrimido[4,5-b]indolové nukleobáze a 2,3-O-isopropyliden-5-O-TBS-chráněné halogenosy, následované deprotekcí v kyselém prostředí a chráněním 3'- a 5'-hydroxylových skupin Markiewiczovým reagentem. Pyrimidoindolový arabinonukleosid byl připraven sekvencí oxidace-redukce 2'-hydroxy stereogenního centra. Syntéza pyrimidoindolového 2'-deoxy-2'-fluororibonukleosidu byla završena stereoselektivní SN2 fluorací THP-chráněného arabinosidu a následnou deprotekcí kyselou hydrolýzou. Pro testy biologické aktivity pak byly použitím nukleofilní substituce nebo Pd-katalyzovaných cross-couplingových reakcí připraveny dvě série 4-substituovaných arabinonukleosidů a 2'-deoxy-2'-fluororibonukleosidů.
|
|
|
Syntéza pyrimido[4,5-b]indolových nukleosidů s modifikovaným cukrem
Konč, Juraj ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Janeba, Zlatko (oponent)
Byly prostudovány glykosylační reakce pyrimidoindolové báze a modifikovaných cukrů a tyto postupy byly použity pro syntézu pyrimido[4,5-b]indolových nukleosidů. Jediným úspěšně připraveným byl 2′-deoxy-2′-fluoro-arabinonukleosid, který byl syntetizován glykosylací pomocí aniontu báze a halogenozy. Pro testy biologické aktivity byla připravena série 4-substituovaných derivátů tohoto nukleosidu.
|
|
|
Syntéza nových C-nukleosidů s modifikovaným cukrem
Havlíček, Vojtěch ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Janeba, Zlatko (oponent)
V rámci předložené bakalářské práce byla vyvinuta metoda přípravy nových C-nukleosidů odvozených od 2'-deoxy-2',2'-difluorribosy. V řešení bylo použito nukleofilní adice na furanolakton a pro tuto modifikaci byla vyvinuta metoda tzv. modulárního přístupu, kterou lze připravit sérii strukturně podobných sloučenin. Podařilo se připravit dva C- nukleosidy, potenciálně biologicky aktivní látky.
|
|
|
Synthesis of novel cytostatic deazapurine nucleosides and pronucleotides
Perlíková, Pavla ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Jindřich, Jindřich (oponent) ; Hlaváč, Jan (oponent)
Byly navrženy syntézy tří typů fosfátových proléčiv 6-hetaryl-7-deazapurinových ribonukleosidů pomocí cross-couplingových reakcí katalyzovaných palladiem. Výsledné cykloSal- a fosforamidátové pronukleotidy a oktadecylfosfáty byly testovány na cytostatickou aktivitu vůči nádorovým buněčným liniím. Ukázalo se, že aktivita cykloSal-fosfátů je srovnatelná s aktivitami příslušných ribonukleosidů. Významný pokles aktivity byl pozorován u fosforamidátových pronukleotidů. Oktadecylfosfáty byly zcela neaktivní. 6-hetaryl- 7-deazapurinové ribonukleosidy s objemnými skupinami v poloze 6 silně a selektivně inhibovaly adenosin kinázu z Mycobacterium tuberculosis. 6-hetaryl-7-deazapurinové nukleosidy modifikované v poloze 2': 2'-O-methylribonukleosidy, arabinonukleosidy a 2'-deoxy-2'-fluorribonukleosidy byly připraveny z ribonukleosidu transformací funkčních skupin. Příprava 6-hetaryl-7-deazapurinových 2'-deoxy-2',2'-difluor-erythro-pentofuranosyl nukleosidů byla založena na glykosylaci 6-chlor-7-deazapurinu příslušným cukerným činidlem a následnou cross-couplingovou reakcí a odchráněním. Přestože výtěžky byly nízké a separace anomerů obtížná, 6-hetaryl-7-deazapurinové 2'-deoxy-2',2'-difluor-erythro- pentofuranosyl nukleosidy pro testování cytostatické aktivity byly připraveny v dostatečném množství. Většina...
|
host ::
RSS.