|
|
Design, synthesis and evaluation of novel inhibitors of class II PI4Ks and RIPK2/3 kinases
Misehe, Mbilo ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Soural, Miroslav (oponent) ; Baszczyňski, Ondřej (oponent)
Syntetické inhibitory kináz jsou chemickými nástroji pro zkoumání buněčných rolí těchto kináz a hledání nových způsobů léčby lidských onemocnění, která souvisejí s poruchami regulace jejich exprese a aktivity. Tato práce se zaměřuje na dva projekty, které byly věnovány návrhu, syntéze a hodnocení nových sloučenin jako inhibitorů kináz. V prvním projektu byly, s využitím strukturních dokovacích metod, vyvinuty nové 7-aryl nebo 7- heteroaryl-substituované 4-aminochinazolin-6-karboxamidové sloučeniny jako inhibitory fosfatidylinositol 4-kináz třídy II (PI4K2A/2B). Pomocí jednoduchého syntetického přístupu a následné funkcionalizace byl v šesti syntetických krocích připraven žádaný 4-aminochinazolinový skelet. Vyhodnocení biologické aktivity a selektivity vůči PI4K (tj. PI4K2A a PI4K třídy III) odhalilo několik sloučenin s nízkou mikromolární aktivitou a dobrou selektivitou vůči PI4K2A. Způsob vazby nových sloučenin ve vazebném místě pro ATP PI4K třídy II byl potvrzen rentgenovou krystalografií a naznačuje, že použitý postup může vést k ještě účinnějším a selektivnějším inhibitorům PI4K třídy II pro další výzkum těchto kináz. Ve druhém projektu byly vyvinuty nové 4,6- a 4,6,7-substituované chinazolinové sloučeniny jako inhibitory receptor-interagujících proteinkináz 2 a 3 (RIPK2/3). Návrh molekul byl...
|
|
|
Design and evaluation of potential viral methyltransferase inhibitors
Kocek, Hugo ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Grantz Šašková, Klára (oponent)
Pandemie SARS-CoV-2 potvrdila pandemický potenciál virů z čeledi Coronaviridae a potřebu pro nová antivirotika. V současné době máme v boji proti SARS-CoV-2 k dispozici vakcíny, monoklonální protilátky a nízkomolekulární inhibitory - nirmatrelvir (inhibitor proteázy), remdesivir (inhibitor polymerázy) či molnupiravir (mutagen). Remdesivir a molnupiravir byly původně připraveny jako inhibitory jiných virů, nicméně se ukázaly jako léčiva účinná proti SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 kóduje 16 nestrukturních proteinů a dva z nich - methyltransferázy (MTázy) nsp14 a nsp16 - se podílí na syntéze RNA čepičky. Ta viru umožňuje mimikovat hostitelovy mRNA, vyhnout se tak antivirovým senzorům (např. IFIT1) a úspěšně se replikovat. Vzhledem ke strukturní podobnosti nsp14 a nsp16 s MTázami SARS-CoV, lze předpokládat, že inhibitory vyvinuté vůči SARS-CoV-2 by mohly být použity v budoucnu vůči jiným koronavirům. Z výše zmíněných důvodů se tato práce zaměřuje na vývoj nových antivirotik cílících na nsp14 a nsp16 viru SARS-CoV-2. Design inhibitorů byl založen na S-adenosyl-L-homocysteinu (SAH; přirozený inhibitor MTáz), přičemž byla navržena in silico série látek s modifikovaným aminoalkylovým řetězcem. Inhibiční potenciál látek byl testován in silico molekulovým modelováním (docking a scoring) s pomocí softwaru Glide....
|
|
|
Syntéza nových inhibitorů virových methyltransferáz
Kocek, Hugo ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Česnek, Michal (oponent)
Methyltransferázy (MTázy) představují velkou rodinu enzymů, které katalyzují methylaci svých substrátů. Tyto enzymy nacházíme u zástupců všech domén života (včetně některých virů) a jejich aktivita je esenciální pro řadu biologických procesů. MTázy jsou proto atraktivním cílem medicinální chemie, avšak v současné době jsou v klinické praxi používány pouze inhibitory lidských MTáz - například 5-azacytidin (inhibitor lidské DNA-MTázy). Významné jsou však i virové MTázy, neboť umožňují virům skrýt se před imunitním systémem a využít translační aparát hostitele. V návaznosti na pandemii viru SARS-CoV-2 se do popředí výzkumu dostaly MTázy koronavirové a v menší míře i MTáza viru opičích neštovic, jenž se šířil v populaci v roce 2022. Tato diplomová práce se zabývá syntézou především amidů odvozených od adenosin-5'-karboxylové kyseliny jakožto potenciálních inhibitorů virových MTáz. Primárním cílem těchto látek je MTáza nsp14 viru SARS-CoV-2, avšak látky budou testovány i vůči jiným MTázám. Klíčová slova: methyltransferáza; inhibitor; SARS-CoV-2; medicinální chemie
|
|
|
Nové kinázové inhibitory
Hakrová, Kateřina ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Tichý, Michal (oponent)
Akutní myeloidní leukémie (AML) je maligní nádorové onemocnění charakteristické výskytem abnormálních progenitorů myeloidní linie, jenž se pak akumulují v kostní dřeni a periferní krvi. Tím pak dochází k následnému selhání krvetvorby. Přibližně u jedné třetiny pacientů se vyskytuje mutace v FMS-like tyrosin kináze (FLT3), která je spojena s vyšším rizikem relapsu a celkově horší prognózou. V posledních letech bylo vyvinuto několik inhibitorů FLT3, které by usnadnily léčbu AML, na většinu z nich si ale pacienti časem vyvíjí rezistenci, což vede k opětovanému zhoršení onemocnění. Tato bakalářská práce pojednává o syntéze nových potenciálních inhibitorů a vlivu substituce imidazo[1,2- b]pyridazinového jádra na inhibiční aktivitu těchto látek vůči mutaci typu interní tandemové duplikace (ITD) v FLT3 kináze. Klíčová slova: AML, FLT3, imidazo[1,2-b]pyridazin, kinázové inhibitory
|
|
|
Synthesis, Biological Profiling and Photophysical Properties of Polycyclic Hetero-Fused 7-Deazapurine Nucleosides
Yang, Chao ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Soural, Miroslav (oponent) ; Nencka, Radim (oponent)
Tato práce popisuje syntézu, fotofyzikálnívlastnosti a biologické testování několika sérií polycyklických hetero-fúzovaných 7-deazapurinových nukleosidů. Modifikované7-deazapurinové ribonukleosidy vykazují různé biologické účinky. Např. nukleosidy nesoucí 7-deazapurin anelovaný s malými (hetero)aromatickými kruhy vykázaly submikromolární cytostatické účinky nebo antivirové aktivity. Proto byly navrženy a připraveny dvě izomerní řady nových benzothieno-fúzovaných deazapurinových nukleosidů jako objemnější analogy cytotoxických thieno-fúzovaných nukleosidů a heteroanalogy antivirových nafto-fúzovaných nukleosidů. Cílem první části mé práce bylo syntetizovat tyto cílové sloučeniny. Klíčové kroky zahrnují Negishiho kapling pyrimidinylzinku s jodobenzothiofenem, tepelnou nebo fotochemickou cyklizaci, glykosylaci a konečnou derivatizaci. Furylové a benzofurylové deriváty vykazovaly mírné protirakovinné a anti-HCV aktivity. Většina volných nukleosidů vykazovala střední až silnou fluorescenci a odpovídající2'-deoxyribonukleosidtrifosfát byl inkorporován do modifikovanéDNA a byly studovány jejífluorescenční vlastnosti. Tri- a tetracyklické kondenzovanénukleobáze mohou být syntetizovány buď vícestupňovým heterocyklizačním přístupem nebo cross-couplingem pyrimidinylzinku s hetarylhalogenidy, ale pro některé...
|
|
|
Syntéza nových nukleosidů jako potenciálních inhibitorů flavivirové replikace
Horkelová, Simona ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Janeba, Zlatko (oponent)
Viry čeledi Flaviviridae jsou původci mnoha nebezpečných onemocnění, pro které v současné době neznáme léčbu a výzkum nových léčiv proti nim proto představuje jednu z významných výzev pro moderní medicinální chemii. Pro boj s viry se nejčastěji využívá cílení na jimi kódované proteiny. U flavivirů se jako jeden z nejvhodnějších molekulárních cílů jeví nestrukturní protein NS5 vykazující enzymovou aktivitu methyltransferázy (MTáza) a RNA- dependentní-RNA-polymerázy (RdRp). Bakalářská práce pojednává o syntéze nových potenciálních léčiv schopných inhibice flavivirové RdRp. Byly připravovány C-nukleosidy obsahujících dva typy heterocyklické báze: 3-fluoropikolinamid modifikovaný v polohách 5 nebo 6 a pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-amin modifikovaný v polohách 6 nebo 7 pomocí arylového nebo heteroaromatického substituentu. Klíčová slova: C-nukleosidy, polymeráza, flaviviry, virus klíšťové encefalitidy, Suzukiho reakce, Grignardova reakce
|
|
|
Příprava derivátů pyrazinu jako potenciálních antituberkulotik. (Studium vztahů mezi chemickou strukturou a biologickou aktivitou)
Semelková, Lucia ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Malík, Ivan (oponent) ; Nencka, Radim (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát: Mgr. Lucia Semelková Školitel: prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název dizertační práce: Příprava derivátů pyrazinu jako potenciálních antituberkulotik (studium vztahů mezi chemickou strukturou a biologickou aktivitou) Disertační práce se zabývá hledáním nových derivátů pyrazinamidu s potenciální antituberkulotickou aktivitou. Teoretická část práce shrnuje problematiku tuberkulózy a její epidemiologickou situaci spolu s faktory (rezistence a HIV koinfekce), které komplikují terapii tuberkulózy. Dále je uveden stručný přehled používaných antituberkulotik, které se používají v současných terapeutických režimech. Samostatná kapitola je věnována antituberkulotiku první linie - pyrazinamidu, který je ústřední sloučeninou celé práce, a jeho možným mechanismům účinků. V praktické části je popisována příprava a vyhodnocení biologické aktivity 112 derivátů pyrazinamidu, které jsou modifikovány v amidové části molekuly a v poloze 3 pyrazinového jádra. První dvě série byly odvozeny od N-substituovaných 3-chlorpyrazin-2-karboxamidů, třetí série zahrnuje 3-(fenylkarbamoyl)pyrazin-2-karboxylové kyseliny a odvozené estery a čtvrtá série sestává...
|
|
|
Carbocyclic analogues of nucleosides and nonnucleoside inhibitors of thymidine phosphorylase
Nencka, Radim ; Hřebabecký, Hubert (vedoucí práce) ; Černý, Miloslav (oponent) ; Ledvina, Miroslav (oponent) ; Kefurt, Karel (oponent)
Uvod Anďoga nukleových kyselin patří bezesporu k nejúspěšnějšímťídámléčiv.Rozsáhlé obměny přirozených nukleobází, nukleosidů i nukleotidů ved|y k objevu řady sloučenin s mimořádnou biologickou aktivitou. Některé ztéchto|átek se uplatňují při léčbětakzávažnýchonemocněni jakoje rakovin4 leukemie nebo nemoci virového původu ZáMadnim cílem této dizertačnípráce byla příprava biologicky účinných|túek na báni komponent nuk|eových kyse'in. Prvníčást by|a věnována výoji účinnýchmetod syntézy karbocykliclcých analogů nukleosidů a jejich vyuŽití k získánínových derivatů ur&ných k předběžným testům bio'ogické aktivity. V pruběhu řešení této problematiky jsem přrpravil několik jednoduchých 5'.-substituovaných uracilových derivátů, zpÍvu pouzemodetoqých Iátek při zavádění noých syntetických metod pro připra* karbocyk|ických derrvátů nukleosidů, které vykazova|y značnouinhibiění aktivifu vůčithynidin fosforylfue. Příprava vhodných nových látek s touto strukurou se proto stala nov],Ím prioritním cíIem této priíce. s tímby|a přirozeně spojena také nutnost vývoje nových synteticlcýcb metod přípravy rozsáh|ejších skupin takovýchto sloučenin.
|
|
|
SARS-CoV-2 methyltransferázy jako cíl terapeutického zásahu
Kocek, Hugo ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Bouřa, Evžen (oponent)
Nový koronavirus SARS-CoV-2 (z počátku též označovaný "nCoV2019") se stal od března roku 2020 součástí našich životů a téměř přes noc obrátil naše životy "vzhůru nohama". Tento vir se přenáší kapénkami a způsobuje respirační onemocnění COVID-19, které může mít v komplikovaných případech velmi závažný až fatální průběh. Doposud nebyla vynalezena žádná efektivní léčebná metoda a vakcíny jsou momentálně velkou nadějí. Ačkoli poskytují vysokou míru ochrany vůči SARS-CoV-2, je důležité podotknout, že nemusí být plně efektivní vůči stále se objevujícím novým mutacím SARS-CoV-2. V průběhu pandemie byla vyzkoušena řada již schválených léků (např. favipiravir, toremifen či hydroxychlorochin), ale žádný z těchto léků v klinických studiích neprokázal signifikantní účinnost proti SARS-CoV-2. Jediným schváleným antivirotikem pro použití u hospitalizovaných pacientů je v současné době nukleotidový analog remdesivir, jehož účinnost byla prokázána v klinických testech, ale je patrně značně závislá na době podání a celkovém stavu pacienta. Vývoj nových antivirotik je proto nezbytný, neboť se jedná již o třetí korovirus od počátku 21. století s pandemickým potenciálem, a proto můžeme očekávat příchod dalších variant v budoucnosti. Tato práce se zaměřuje na S-adenosylmethionin-dependentní methyltransferázy nsp14 a...
|
|
|
Příprava fluorovaných karbocyklických derivátů nukleosidů jako potenciálních inhibitorů virové replikace
Štefek, Milan ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Šimák, Ondřej (oponent)
Tato diplomová práce se zabývá přípravou fluorovaných derivátů karbocyklických nukleosidů, které by mohly sloužit jako inhibitory replikace flavivrů. Byly připravovány monofluorované i gem-difluorované analogy ribo i 2'-deoxyribonukleosidů. Zatímco pro přípravu monofluorovaných sloučenin byly nalezeny vhodné a poměrně spolehlivé syntetické cesty, syntéza gem-difluorovaných látek se ukázala jako velmi komplikovaná. Ačkoli se většina syntéz prezentovaných v této práci zabývala přípravou látek s adeninem jakožto nukleobazí, obecná aplikovatelnost vyvinutých postupů byla demonstrována přípravou molekuly guanosinového typu. Po optimalizaci by tedy mělo být možné uvedené reakční sekvence využít k přípravě rozsáhlejších sérií látek.
|
host ::
RSS.