Název:
Výpočetní studie interakcí organokovových komplexů s modely DNK/RNK a proteinů s využitím nástrojů kvantové chemie a molekulové mechaniky .
Překlad názvu:
Computational Study of Organometallic Interactions with Models of DNA/RNA and Proteins Using Tools of Quantum Chemistry and Molecular Mechanics.
Autoři:
Šebesta, Filip ; Burda, Jaroslav (vedoucí práce) ; Rulíšek, Lubomír (oponent) ; Urban, Ján (oponent) Typ dokumentu: Disertační práce
Rok:
2017
Jazyk:
eng
Abstrakt: [eng][cze] Methods of computational chemistry represent an important tool in development of novel materials or drugs. In this thesis, they are used for investigation of Pt anticancer drugs. Interaction of five hydrated Pt(II) complexes with guanine as a small model of DNA is studied at the DFT level. Several Pt(IV) complexes exhibit less side effects and overcome some resistances of cisplatin, nevertheless they must be reduced to their Pt(II) analogues to obtain anticancer activity due to their high kinetic inertness. Therefore, reduction potentials for eleven Pt(IV) complexes are determined using DFT and post-Hartree-Fock methods. The kinetics of reduction play more important role. Thus, we study reaction mechanisms for reduction of tetraplatin by deoxyguanosine monophosphate and satraplatin by ascorbic acid. In both mechanisms the kinetic model for side reactions is employed since reducing agents occur in different protonation states. From the perspective of interaction of metals with thymine, proton transfer is of great importance. It is shown that the presence of hydrated metal cations - Mg2+ , Zn2+ , Hg2+ leads to a significant decrease of activation barriers for the N3↔O3 proton transfer. The QM/MM umbrella sampling MD method is employed in a study of binding of the hydrated mercury cation to the N3 position in...Při vývoji nových materiálů či léčiv zaujímají v poslední době kvantově-chemické metody důležitou roli. V rámci této disertační práce jsou využity při studiu platinových komplexů představujících potencionální protirakovinná léčiva. Interakce pěti hydratovaných Pt(II) komplexů s guaninem je studována pomocí DFT metod. U cytostatik na bázi Pt(IV) komplexů je však pozorováno méně vedlejších účinků a zároveň překonávají rezistenci některých nádorů vůči cisplatině. Obecně jsou ale vysoce kinecky inertní, a proto musí být v organismu redukovány, aby bylo dosaženo jejich protirakovinné aktivity. Z tohoto důvodu jsou stanoveny redukční potenciály pro jedenáct Pt(IV) komplexů pomocí DFT výpočtů a post-Harteeho-Fockových metod. Kinetika však hraje zásadní roli v případě redukce těchto sloučenin, a proto je zkoumán reakční mechanismus odpovídající redukci tetraplatiny v přítomnosti deoxyguanosin monofosfátu a redukci satraplatiny pomocí kyseliny askorbové. Jelikož se uvažovaná redukční činidla vyskytují při neutrálním pH v různých protonačních stavech, efektivní rychlostní konstanty jsou stanoveny pomocí vztahů pro boční reakce. Při interakci kovových kationtů s thyminem představují přenosy protonů velmi důležitou část reakce. Přítomnost hydratovaných Mg2+ , Zn2+ , Hg2+ kationtů vede k výraznému snížení aktivační...