|
|
Monogenic susceptibility to infectious pathogens
Bloomfield, Markéta ; Šedivá, Anna (vedoucí práce) ; Koziar Vašáková, Martina (oponent) ; Litzman, Jiří (oponent)
(CZ) Moderní přístupy ke studiu monogenních vrozených poruch imunity, podpořené v posledních dekádách bezprecedentním rozvojem genetických metod, odkrývají nové, dosud neprobádané funkční aspekty imunitního systému. Nemoci s nápadným klinickým fenotypem, leč víceméně normálními základními imunologickými nálezy, jako jsou poruchy vrozené či intrinsické imunity se selektivně zvýšenou náchylností k jedinému infekčnímu agens, poskytují vzácnou příležitost ke studiu interakcí imunitního systému člověka s patogeny. Tato práce se zaměřuje na imunopatologické, genetické a klinické aspekty takových onemocnění, konkrétně na chronickou mukokutánní kandidózu způsobenou hypermorfními (gain-of-function, GOF) mutacemi ve STAT1 genu, které způsobují poruchy Th17 asociovaných imunitních mechanismů, a vrozenou náchylností k mykobakteriálním onemocněním (Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases, MSMD) způsobenou poruchami signální dráhy IL-12, IL-23/IFNy. Práce dále přispívá k objasnění role IL-6 signalizace v protistafylokokové imunitě a zabývá se novým onemocněním dětského věku PIMS-TS (Paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2), jako život ohrožujícím důsledkem imunopatologie spuštěné jediným konkrétním patogenem, který se s největší pravděpodobností vyvíjí v...
|
|
|
Patogenetické mechanismy imunitní dysregulace a hematopoetických onemocnění
Svatoň, Michael ; Froňková, Eva (vedoucí práce) ; Filipp, Dominik (oponent) ; Čermák, Jaroslav (oponent)
Patogenetické mechanismy imunitní dysregulace a hematopoetických onemocnění Abstrakt Cílem mé práce bylo zavedení vyšetření pomocí celoexomového sekvenování (WES) a rutinního algoritmu analýzy získaných dat u dětských pacientů s podezřením na vrozenou poruchu imunity (IEI) nebo selhání kostní dřeně. Kromě jasné molekulární diagnózy na základě genetického vyšetření, které bylo dosaženo u 25 % pacientů, tvoří část výsledků (9 %) také pacienti, u nichž toto vyšetření odhalilo nové mutace, které nebyly dosud popsány v patogenezi IEI nebo selhání krvetvorby. U těchto pacientů byly na základě literárních rešerší a známých mechanismů vývoje a regulace imunitního systému navrženy validační experimenty, za účelem potvrzení kauzality identifikovaných mutací v patogenezi onemocnění. Díky WES se podařilo objasnit příčinu dvou nových vrozených onemocnění - megaloblastické anémie na podkladě homozygotní mutace genu SLC19A1 a syndromu imunitní dysregulace s autoimunitními a autoinflammatorními projevy na podkladě X-vázané mutace genu TLR8 u monozygotických dvojčat s chronickou autoimunitní hemolytickou anémií (AIHA). U pěti dalších pacientů se podařilo identifikovat nové mutace v genech STAT3, SPTA1, SAMD9 a XIAP a prokázat jejich kauzalitu v patogenezi selhání krvetvorby nebo IEI. U jedné pacientky s netypickým fenotypem...
|
host ::
RSS.