|
|
Synthesis of novel inhibitors of human topoisomerase based on highly substituted phenyl scaffold
Domanský, Miroslav ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, PhD. Konzultant: Mgr. Marek Kerda Řešitel: Miroslav Domanský Název diplomové práce: Syntéza nových inhibitorů lidské topoisomerázy na bázi vysoce modifikovaného fenylového skeletu. Navzdory pokroku v léčbě rakoviny je toto onemocnění jednou z vedoucích příčin úmrtí na světě. Pacienti léčeni protirakovinovou léčbou často trpí mnoha nežádoucími účinky této léčby. To je způsobeno nízkou selektivitou současných léčiv. Cílem vývoje nových léčiv proti rakovině je připravit více selektivní a lépe snášená léčiva. Topoisomerázy jsou jaderné enzymy vyskytující se v každé buňce lidského těla. Jejich funkcí je zachovávat a opravovat DNA. α isoforma topoisomerázy II kontroluje a případně upravuje konformaci DNA během buněčného dělení. Její vysoké hladiny se vyskytují ve vysoce proliferujících buňkách, což z ní dělá dobrý cíl pro protinádorovou léčbu. Design syntetizovaných molekul je založen na dříve publikovaných ATP-kompetitivních inhibitorech lidské topoisomerázy IIα. Obměny 3,4-dichloro-5-metyl-N- fenyl-1H-pyrol-2-karboxamidu byly syntetizovány na základě počítačem podporovaného designu léčiv. In silico studie vychází z dříve publikovaných objevů vazebného motivu do ATP kavity. Bylo objeveno, že...
|
|
|
Detekce kovalentních komplexů DNA s proteiny jako metoda stanovení poškození DNA topoizomerázovými jedy.
Karešová, Aneta ; Jirkovská, Anna (vedoucí práce) ; Fikrová, Petra (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Biochemických věd Kandidát: Aneta Karešová Školitel: PharmDr. Anna Jirkovská, Ph.D. Název diplomové práce: Detekce kovalentních komplexů DNA s proteiny jako metoda stanovení poškození DNA topoizomerázovými jedy Topoizomeráza II je enzym modifikující sekundární strukturu DNA. Pomocí zavedení dočasného dvojitého zlomu DNA umožňuje rozvolnění zvýšené tenze v DNA vznikající např. při transkripci a translaci DNA. Naprosto nezastupitelnou roli má i při uvolnění sesterských chromatid po replikaci DNA v S-fázi buněčného cyklu. Mechanismem katalytické reakce je tvorba kovalentního komplexu mezi aminokyselinami tyrozinem v aktivním místě enzymu a 5' fosfátovou skupinou na obou vláknech DNA, což následně umožní otevření řetězců a průchod druhé části DNA a poté jsou za současného uvolnění topoizomerázy II přerušená vlákna opětovně spojena. Nezbytnost topoizomerázové aktivity převážně pro proliferující buňky činí z tohoto enzymu vynikající cíl protinádorové terapie a látky patřící do skupiny inhibitorů topoizomerázy II (etoposid, antracyklinová antibiotika) jsou jedny z nejúčinnějších protinádorových léčiv v klinické praxi. Svým působením stabilizují kovalentní komplex DNA s topoizomerázou II a znemožňují opětovné spojení rozdělených...
|
|
|
Detekce kovalentních komplexů DNA s proteiny jako metoda stanovení poškození DNA topoizomerázovými jedy.
Karešová, Aneta ; Jirkovská, Anna (vedoucí práce) ; Fikrová, Petra (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Biochemických věd Kandidát: Aneta Karešová Školitel: PharmDr. Anna Jirkovská, Ph.D. Název diplomové práce: Detekce kovalentních komplexů DNA s proteiny jako metoda stanovení poškození DNA topoizomerázovými jedy Topoizomeráza II je enzym modifikující sekundární strukturu DNA. Pomocí zavedení dočasného dvojitého zlomu DNA umožňuje rozvolnění zvýšené tenze v DNA vznikající např. při transkripci a translaci DNA. Naprosto nezastupitelnou roli má i při uvolnění sesterských chromatid po replikaci DNA v S-fázi buněčného cyklu. Mechanismem katalytické reakce je tvorba kovalentního komplexu mezi aminokyselinami tyrozinem v aktivním místě enzymu a 5' fosfátovou skupinou na obou vláknech DNA, což následně umožní otevření řetězců a průchod druhé části DNA a poté jsou za současného uvolnění topoizomerázy II přerušená vlákna opětovně spojena. Nezbytnost topoizomerázové aktivity převážně pro proliferující buňky činí z tohoto enzymu vynikající cíl protinádorové terapie a látky patřící do skupiny inhibitorů topoizomerázy II (etoposid, antracyklinová antibiotika) jsou jedny z nejúčinnějších protinádorových léčiv v klinické praxi. Svým působením stabilizují kovalentní komplex DNA s topoizomerázou II a znemožňují opětovné spojení rozdělených...
|
host ::
RSS.