|
|
Nové inhibitory HIV proteasy: návrh, synthesa a testování aktivity
Schimer, Jiří ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Obšil, Tomáš (oponent)
HIV proteasa zůstává jedním z hlavních terapeutických cílů při léčbě HIV. V současné době je na trhu 9 schválených inhibitorů HIV proteasy. Nicméně, díky vysoké chybovosti reversní transkriptasy byla vůči každému z nich již popsána rezistence. Právě proto hledání nového inhibitoru s rozdílným vazebným modem je stále aktuálním tématem. Nový typ proteasových inhibitorů (1, 4-benzodiazepinové analogy) byl nedávno objeven v naší laboratoři. Tato nová skupina látek je velice aktivní (Ki v řádech 10-9 ), ale zároveň má několik nežádoucích vlastností, mezi které patří například špatná rozpustnost, či velké množství stereogenních center. Hlavním úkolem této práce bylo pokusit se připravit rozpustnější sloučeninu s menším počtem možných stereoisomerů, enzymologicky charakterizovat její vazbu na přirozenou a mutantní proteasu z viru HIV a určit její strukturu v komplexu s tímto enzymem. Malá knihovna 1, 4-benzodiazepinových inhibitorů byla připravena a plně charakterizována pomocí NMR spektroskopie a hmotnostní spektrometrie. Počet stereogenních center byl úspěšně zredukován ze 4 na 2 bez jakékoliv ztráty aktivity. Zvýšení rozpustnosti vedlo vždy zároveň i ke snížení aktivity. Všechny strukturní a kinetické studie byly prováděny s nejaktivnějším inhibitorem, který byl ale omezeně rozpustný. Byl určen...
|
|
|
Nové inhibitory HIV proteasy: návrh, synthesa a testování aktivity
Schimer, Jiří ; Konvalinka, Jan (vedoucí práce) ; Obšil, Tomáš (oponent)
HIV proteasa zůstává jedním z hlavních terapeutických cílů při léčbě HIV. V současné době je na trhu 9 schválených inhibitorů HIV proteasy. Nicméně, díky vysoké chybovosti reversní transkriptasy byla vůči každému z nich již popsána rezistence. Právě proto hledání nového inhibitoru s rozdílným vazebným modem je stále aktuálním tématem. Nový typ proteasových inhibitorů (1, 4-benzodiazepinové analogy) byl nedávno objeven v naší laboratoři. Tato nová skupina látek je velice aktivní (Ki v řádech 10-9 ), ale zároveň má několik nežádoucích vlastností, mezi které patří například špatná rozpustnost, či velké množství stereogenních center. Hlavním úkolem této práce bylo pokusit se připravit rozpustnější sloučeninu s menším počtem možných stereoisomerů, enzymologicky charakterizovat její vazbu na přirozenou a mutantní proteasu z viru HIV a určit její strukturu v komplexu s tímto enzymem. Malá knihovna 1, 4-benzodiazepinových inhibitorů byla připravena a plně charakterizována pomocí NMR spektroskopie a hmotnostní spektrometrie. Počet stereogenních center byl úspěšně zredukován ze 4 na 2 bez jakékoliv ztráty aktivity. Zvýšení rozpustnosti vedlo vždy zároveň i ke snížení aktivity. Všechny strukturní a kinetické studie byly prováděny s nejaktivnějším inhibitorem, který byl ale omezeně rozpustný. Byl určen...
|
host ::
RSS.