|
|
Beneficial Effects of 11β-HSD1 Inhibition on Cognitive Performance in a Mouse Model of Alzheimer's Disease
Červinková, Tereza ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Tereza Červinková Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název práce: Prospěšný vliv inhibice enzymu 11β-HSD1 na kognitivní výkon u myšího modelu Alzheimerovy choroby Prodloužení délky života jde ruku v ruce s kognitivními poruchami souvisejícími se stárnutím. Alzheimerova choroba je nejčastěji se vyskytující demence. Je to nevratné a progresivní neurodegenerativní onemocnění vyznačující se ztrátou mozkových funkcí. Nedávné studie naznačují, že nadměrné působení glukokortikoidů má škodlivé účinky na hippocampus a způsobuje narušení prostorové paměti. Navíc bylo prokázáno, že starší myši s kognitivním deficitem vykazují zvýšenou genovou expresi enzymu 11β-hydroxysteroid- dehydrogenázy typu 1 (11β-HSD1) v oblasti hippocampu a parietální kůry. Kmen myší zvaný Senescence-Accelerated Mouse Prone 8 (SAMP8) je přirozeně se vyskytující zvířecí model zrychleného stárnutí. Mnoho studií naznačuje, že SAMP8 vykazují behaviorální a histopatologické znaky Alzheimerovy choroby. V rámci této studie jsme hodnotili neuroprotektivní účinky inhibice enzymu 11β-HSD1 potentní sloučeninou s názvem RL-118, která je syntetizována na pyrrolidinovém základě, a/nebo účinky stravy na kognitivní funkce u různých skupin SAMP8...
|
|
|
Beneficial Effects of 11β-HSD1 Inhibition on Cognitive Performance in a Mouse Model of Alzheimer's Disease
Červinková, Tereza ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Tereza Červinková Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název práce: Prospěšný vliv inhibice enzymu 11β-HSD1 na kognitivní výkon u myšího modelu Alzheimerovy choroby Prodloužení délky života jde ruku v ruce s kognitivními poruchami souvisejícími se stárnutím. Alzheimerova choroba je nejčastěji se vyskytující demence. Je to nevratné a progresivní neurodegenerativní onemocnění vyznačující se ztrátou mozkových funkcí. Nedávné studie naznačují, že nadměrné působení glukokortikoidů má škodlivé účinky na hippocampus a způsobuje narušení prostorové paměti. Navíc bylo prokázáno, že starší myši s kognitivním deficitem vykazují zvýšenou genovou expresi enzymu 11β-hydroxysteroid- dehydrogenázy typu 1 (11β-HSD1) v oblasti hippocampu a parietální kůry. Kmen myší zvaný Senescence-Accelerated Mouse Prone 8 (SAMP8) je přirozeně se vyskytující zvířecí model zrychleného stárnutí. Mnoho studií naznačuje, že SAMP8 vykazují behaviorální a histopatologické znaky Alzheimerovy choroby. V rámci této studie jsme hodnotili neuroprotektivní účinky inhibice enzymu 11β-HSD1 potentní sloučeninou s názvem RL-118, která je syntetizována na pyrrolidinovém základě, a/nebo účinky stravy na kognitivní funkce u různých skupin SAMP8...
|
|
|
Studium rozpoznávacích částí senzorických azaftalocyaninů
Lochman, Lukáš ; Nováková, Veronika (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent) ; Kubát, Pavel (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát: Mgr. Lukáš Lochman Školitel: Doc. PharmDr. Veronika Nováková, Ph.D. Konzultant: Doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Disertační práce: Studium rozpoznávacích částí senzorických azaftalocyaninů Azaftalocyaniny (AzaPc) jsou planární makrocyklické látky s unikátními fotofyzikálními vlastnostmi, jako jsou absorpce a emise nad 650 nm a vysoké kvantové výtěžky fluorescence. U alkylamino substituovaných AzaPc byl objeven jev zvaný intramolekulární přenos náboje (ICT), který je zodpovědný za účinné zhášení excitovaných stavů (nefluorescentní OFF stav). ICT probíhá mezi donorem (periferní amin) a akceptorem (makrocyklické jádro). Pokud zablokujeme probíhající ICT, dojde k obnovení kompetitivní relaxační cesty formou silné emise fluorescence (fluorescentní ON stav). ICT v AzaPc lze blokovat dvěma způsoby: Protonizací donoru, kterého se využívá u pH-senzitivních AzaPc senzorů, nebo koordinací kationtu kovu do rozpoznávací části typické pro AzaPc senzory citlivé ke kationtům kovu. Výše zmíněné vlastnosti předurčují AzaPc, aby se staly novými fluorescenčními senzory s dobrou svítivostí a výhodnou absorpcí a emisí červeného světla, které může pronikat hluboko do tkání díky nízké...
|
|
|
Studium rozpoznávacích částí senzorických azaftalocyaninů
Lochman, Lukáš ; Nováková, Veronika (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent) ; Kubát, Pavel (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Kandidát: Mgr. Lukáš Lochman Školitel: Doc. PharmDr. Veronika Nováková, Ph.D. Konzultant: Doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Disertační práce: Studium rozpoznávacích částí senzorických azaftalocyaninů Azaftalocyaniny (AzaPc) jsou planární makrocyklické látky s unikátními fotofyzikálními vlastnostmi, jako jsou absorpce a emise nad 650 nm a vysoké kvantové výtěžky fluorescence. U alkylamino substituovaných AzaPc byl objeven jev zvaný intramolekulární přenos náboje (ICT), který je zodpovědný za účinné zhášení excitovaných stavů (nefluorescentní OFF stav). ICT probíhá mezi donorem (periferní amin) a akceptorem (makrocyklické jádro). Pokud zablokujeme probíhající ICT, dojde k obnovení kompetitivní relaxační cesty formou silné emise fluorescence (fluorescentní ON stav). ICT v AzaPc lze blokovat dvěma způsoby: Protonizací donoru, kterého se využívá u pH-senzitivních AzaPc senzorů, nebo koordinací kationtu kovu do rozpoznávací části typické pro AzaPc senzory citlivé ke kationtům kovu. Výše zmíněné vlastnosti předurčují AzaPc, aby se staly novými fluorescenčními senzory s dobrou svítivostí a výhodnou absorpcí a emisí červeného světla, které může pronikat hluboko do tkání díky nízké...
|
|
|
Inhibitors of mitochondrial enzymes as potential therapeutics for Alzheimer's disease
Hroch, Lukáš ; Musílek, Kamil (vedoucí práce) ; Farsa, Oldřich (oponent) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát Mgr. Lukáš Hroch Školitel doc. PharmDr. Kamil Musílek, Ph.D. Název disertační práce Inhibitory mitochondriálních enzymů jako potenciální léčiva Alzheimerovy nemoci V roce 2015 bylo postiženo demencí přes 50 milionů lidí po celém světě. Je odhadováno, že k roku 2050, číslo lidí postižených demencí vzroste až k 130 milionům. Alzheimerova nemoc (AD) patří mezi nejčastější příčiny demence s podílem až 60-80% na všech případech. Současná symptomatická léčba pouze mírní projevy nemoci a zpomaluje její progresi. Bohužel žádná efektivní léčba, které by cílila na příčinu onemocnění, není stále k dispozici. Dlouho se domnívalo, že příčinou AD jsou extracelulární depozita amyloid-beta peptidu (Aβ). Cílená léčba, která redukovala depozita Aβ, ale nepřinesla očekávané zlepšení symptomů a kýžené výsledky. S postupem času se zjistilo, že rozvoj AD začíná mnohem dříve, než se projeví první symptomy či možnost pozorovat depozita Aβ plaků. Proto se výzkum více začal zaměřovat na intracelulárně lokalizovaný Aβ a jeho toxický efekt na buněčné struktury. Postupně se začalo objevovat více a více studií, které popisují přítomnost Aβ v buňce (včetně buněčných organel jako jsou mitochondrie) a jeho...
|
|
|
Vliv strukturních aspektů na fotofyzikální vlastnosti ftalocyaninů
Cidlina, Antonín ; Zimčík, Petr (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent) ; Lang, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát: Mgr. Antonín Cidlina Školitel: doc. PharmDr. Petr Zimčík, Ph.D. Konzultant: doc. PharmDr. Veronika Nováková, Ph.D. Název práce: Vliv strukturních aspektů na fotofyzikální vlastnosti ftalocyaninů Ftalocyaniny (Pc) a jejich azaanalogy tetrapyrazinoporfyraziny (TPyzPz) jsou makrocyklické planární látky s 18 delokalizovanými π-elektrony. Právě kvůli tomuto rozsáhlému systému dvojných vazeb vynikají svými absorpčními, fotofyzikálními i elektrochemickými parametry, pro které jsou hojně využívány v různých aplikacích (např. fotodynamická terapie, katalyzátory, tekuté krystaly, solární články). Pro každou aplikaci je však zapotřebí jiných vlastností molekuly, které lze významně ovlivnit periferní substitucí a typem centrálního kationtu kovu. První část disertační práce je vyvrcholením rozsáhlé systematické studie zkoumání vlivu strukturních faktorů na účinnost intramolekulárního přenosu náboje (ICT) u TPyzPz, který je zodpovědný za výrazné snížení fotofyzikálních parametrů a to kvantového výtěžku singletového kyslíku () a fluorescence (F). Nejprve jsme se zaměřili na vliv periferních substituentů na efektivitu ICT. Byla připravena série látek s periferními substituenty s různými...
|
|
|
Inhibitors of mitochondrial enzymes as potential therapeutics for Alzheimer's disease
Hroch, Lukáš ; Musílek, Kamil (vedoucí práce) ; Farsa, Oldřich (oponent) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Kandidát Mgr. Lukáš Hroch Školitel doc. PharmDr. Kamil Musílek, Ph.D. Název disertační práce Inhibitory mitochondriálních enzymů jako potenciální léčiva Alzheimerovy nemoci V roce 2015 bylo postiženo demencí přes 50 milionů lidí po celém světě. Je odhadováno, že k roku 2050, číslo lidí postižených demencí vzroste až k 130 milionům. Alzheimerova nemoc (AD) patří mezi nejčastější příčiny demence s podílem až 60-80% na všech případech. Současná symptomatická léčba pouze mírní projevy nemoci a zpomaluje její progresi. Bohužel žádná efektivní léčba, které by cílila na příčinu onemocnění, není stále k dispozici. Dlouho se domnívalo, že příčinou AD jsou extracelulární depozita amyloid-beta peptidu (Aβ). Cílená léčba, která redukovala depozita Aβ, ale nepřinesla očekávané zlepšení symptomů a kýžené výsledky. S postupem času se zjistilo, že rozvoj AD začíná mnohem dříve, než se projeví první symptomy či možnost pozorovat depozita Aβ plaků. Proto se výzkum více začal zaměřovat na intracelulárně lokalizovaný Aβ a jeho toxický efekt na buněčné struktury. Postupně se začalo objevovat více a více studií, které popisují přítomnost Aβ v buňce (včetně buněčných organel jako jsou mitochondrie) a jeho...
|
|
|
Deriváty pyrazinu jako potenciální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností)
Janďourek, Ondřej ; Doležal, Martin (vedoucí práce) ; Farsa, Oldřich (oponent) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmaceutické chemie a Farmaceutické analýzy Kandidát Mgr. Ondřej Janďourek Školitel Prof. PharmDr. Martin Doležal, Ph.D. Konzultant PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název disertační práce Deriváty pyrazinu jako potenciální antituberkulotika (příprava a studium biologických vlastností) Práce se zabývá deriváty pyrazinu se strukturálním vztahem k pyrazinamidu (PZA), u kterých je předpokládán antituberkulotický účinek. V úvodu této práce jsou shrnuty teoretické poznatky o tuberkulóze (TBC), její epidemiologii a především pak vznik rezistence k současně užívaným léčivům. Je nastíněn stručný přehled aktuálních antituberkulotik, dále nových sloučenin zavedených nedávno do terapie, a také nadějných molekul ve vývoji. Šířeji je popisován PZA řazený mezi léčiva 1. linie, který je stěžejní molekulou této práce. Jsou popsány možné mechanismy účinku a částečně také farmakologický profil. Na závěr je uveden stručný přehled v minulosti již připravených derivátů PZA. Praktická část této disertační práce je zaměřena na syntézu tří výchozích sloučenin (5-chlor-6-methylpyrazin-2,3-dikarbonitril; 3-chlorpyrazin-2-karboxamid; N-benzyl-3-chlorpyrazin-2-karboxamid), které byly substituovány pomocí aminodehalogenační reakce v mikrovlnném reaktoru. Jedná se o 79...
|
|
|
Alkylaminoderiváty pyrazinamidu jako potenciální antituberkulotika
Mlčoch, Michal ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Řešitel: Mgr. Michal Mlčoch Školitel: Mgr. Jan Zitko, Ph.D. Název rigorózní práce: Alkylaminoderiváty pyrazinamidu jako potenciální antituberkulotika Tato práce je výsledkem snahy připravit potenciální účinné struktury odvozené od pyrazinamidu (PZA). Její výsledky přispívají k obohacení výzkumu nových antituberkulotik (antiTBC), který již řadu let probíhá na katedře Farmacetutické chemie a kontroly léčiv Farmaceutické fakulty v Hradci Králové. Výzkumný záměr připravit nová účinná antiTBC je podpořen současnou situací tuberkulózy ve světě, jež je zde podrobně popsána. Přestože počet případů této nebezpečné infekční nemoci ve všech regionech WHO mírně klesá, pořád není šíření nemoci v některých oblastech zcela pod kontrolou. Důvodem je zejména vznik rezistence nových mykobakteriálních kmenů, jež jsou původci závažných, mnohdy těžko léčitelných případů. Připravené látky vycházejí ze struktury molekuly PZA, jež má uplatnění jako jedno z nejdůležitějších dostupných antiTBC první linie. V posledních letech proběhla u této molekuly revize mechanismu účinku. Všechny nové dostupné informace byly proto v této práci uvedeny. Dále jsou zde předloženy některé nové systémy pro transport...
|
|
|
Design and synthesis of tacrine-quinone hybrids as multitarget ligands against Alzheimer's disease
Nepovimová, Eugenie ; Opletalová, Veronika (vedoucí práce) ; Musílek, Kamil (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Student: Eugenie Nepovimová Vedoucí: doc. RNDr. Veronika Opletalová, Ph.D. Název práce: Design and synthesis of tacrine-quinone hybrids as multi-target ligands against Alzheimer's disease Alzheimerova nemoc (AN) je progresivní neurodegenerativní onemocnění multifaktoriálního charakteru, jehož hlavními symptomy jsou zhoršení paměti, změny osobnosti a celkový pokles kognitivních funkcí. AN je hlavní příčinou demence u starších lidí. V současné době nejsou k dispozici žádná preventivní opatření, včasná diagnostika nebo účinná terapie, přesná etiologie nemoci zůstává taktéž neobjasněná. Současná dostupná terapie AN zahrnuje inhibitory acetylcholinesterázy (AChE) - donepezil, rivastigmin a galantamin - a antagonistu N-methyl-D-aspartátových receptorů - memantin. Inhibitory AChE zabraňují hydrolýze acetylcholinu v synaptické štěrbině, čímž zvyšují cholinergní transmisi. Později bylo zjištěno, že AChE hraje také důležitou roli v agregaci Aβ v raných stádiích tvorby senilních plaků. Senilní plaky jsou jedny z typických histopatologických změn v mozku pacientů s AN. Proto tedy inhibice AChE představuje důležitý farmakologický cíl v terapii nemoci. Multi-target-directed ligandy mají v současnosti...
|
host ::
RSS.