|
|
Clinical and genetic predictors of drug dependency in inflammatory bowel disease
Ďuricová, Dana ; Lukáš, Milan (vedoucí práce) ; Keil, Radan (oponent) ; Špičák, Julius (oponent)
IN CZECH Léková závislost (dependence) jako specifický fenotyp idiopatických střevních zánětů (IBD), Crohnovy nemoci (CN) a ulcerózní kolitidy (UC), předurčuje prognózu onemocnění. Může být proto využit jako důležitý prognostický ukazatel při volbě optimálního terapeutického postupu. Dependence je dobře popsaná u IBD pacientů léčených kortikosteroidy a recentně byla také potvrzena u nemocných léčených infliximabem (IFX dependence). Cílem této práce bylo: 1) zhodnotit výskyt IFX dependence u dětských a dospělých pacientů s CN; dále identifikovat klinické a genetické prediktory odpovědi na IFX a zhodnotit vliv IFX dependence na frekvenci operací; 2) zhodnotit u pacientů s CN výsledky 5-ASA monoterapie s ohledem na výskyt 5-ASA dependence a identifikovat klinické prediktory odpovědi na 5- ASA. Zjistili jsme, že 66% dětských a 29% dospělých pacientů s CN se stalo IFX dependentními. Vysoká frekvence u dětí je v souladu s dříve publikovanými prácemi, zatímco naše výsledky naznačují nižší výskyt IFX dependence u dospělé populace. Perianální onemocnění a nepřítomnost střevní operace před zahájením IFX byly identifikovány jako prediktory pro vznik IFX dependence u dětí. U dospělých pacientů, 2 genetické varianty LTA c.207 A>G a CASP9 c.93 C>T byli asociovány s IFX odpovědí. Dětští i dospělí pacienti se...
|
|
|
Imunosupresivní terapie idiopatických střevních zánětů
Koubíková, Petra ; Lukáš, Milan (vedoucí práce) ; Zbořil, Vladimír (oponent) ; Konečný, Michal (oponent)
SOUHRN Úvod: Idiopatické střevní záněty (ISZ) jsou v popředí zájmu gastroenterologii již mnoho let. Jedná se o onemocnění s jen částečně poznanou etiopatogenezí. V léčbě jsou používána účinná imunosupresiva azathioprine (AZA) a 6-merkaptopurin (6-MP), přesto 20-35% pacientů nezaznamená efekt terapie. 10-15% pacientů má nežádoucí účinky. Metabolismus AZA/6-MP je ovlivněn enzymem thiopurin-methyltransferázou (TPMT). Protože existuje interindividuální variabilita TPMT, je snaha monitorovat aktivitu enzymu či stanovit genotyp, a tím minimalizovat výskyt nežádoucích účinků terapie. Dále je v metabolismu AZA/6-MP důležitým prvkem 6-thioguanin (6-TG). Mnoho studií analyzovalo vztah mezi hladinou 6-TG a efektivitou či toxicitou terapie. Hladina zajištující až 90% účinnost terapie odpovídá 230- 250 pmol/8x108 ery. Vysoká koncentrace je spojena s rizikem myleotoxicity. Další metabolit 6-metylmerkaptopurin (6-MMP) způsobuje hepatotoxické účinky. Podávání přímo účinného metabolitu 6-thioguaninu bylo zkoušeno jako alternativa u pacientů s ISZ, kteří jsou rezistentní na terapii AZA/6-MP nebo ji netolerují. 6-TG je efektivní u zhruba 60% pacientů, ale je spojen s rizikem nodulární regenerativní hyperplazie. Cíle:1.Stanovení účinnosti imunosupresivní terapie AZA/6-MP u pacientů s ISZ 2.Stanovení vztahu aktivity TPMT a...
|
|
|
Karcinogeneze kolorektálního karcinomu a karcinom asociovaný s idiopatickými střevními záněty: teoretická východiska a jejich důsledky pro klinickou praxi
Bortlík, Martin ; Lukáš, Milan (vedoucí práce) ; Zavoral, Miroslav (oponent) ; Dítě, Petr (oponent)
Kolorektální karcinom vzniká v důsledku hromadění genetických změn v buňkách střevní sliznice její postupnou přeměnou přes dysplastické stadium - intraepiteliální neoplázii. U většiny pacientů se sporadickým KRK je touto lézí adenom, u nemocných s ulcerózní kolitidou je označována jako "dysplázie". Iniciální genetickou událostí je obvykle změna APC genu v případě sporadického a genu p53 v případě UC asociovaného karcinomu. Tato vstupní porucha u sporadické neoplázie však nemusí postihovat obě alely APC genu a inaktivace druhé alely může souviset s maligní transformací adenomu v karcinom. Významnou roli v patogenezi obou typů neoplázie mají též epigenetické mechanismy, zejména hypermetylace promotorových částí genů. Epidemiologické studie ukazují, že relativní riziko vzniku KRK u nemocných s UC se v současnosti pohybuje mezi 2-3. Kromě známých rizikových faktorů, tedy rozsahu zánětu ve střevě, délky trvání a koincidence primární sklerozující cholangitidy se ukazuje, že riziko úzce souvisí s tíží zánětu a přítomností strukturálních změn ve střevě. Díky dokonalejší technice jsme schopni většinu dysplastických lézí v terénu IBD identifikovat endoskopicky. Endoskopická léčba IBD dysplázie se zásadním způsobem neliší od terapie sporadických adenomů. V primární prevenci KRK u nemocných s IBD má důležité místo...
|
|
|
Geneticky podmíněná variabilita metabolizmu léčiv
Slanař, Ondřej ; Perlík, František (vedoucí práce) ; Průša, Richard (oponent) ; Lukáš, Milan (oponent)
Souhrn Metabolizmus léčiv je jednou ze základních podmínek eliminace podané dávky z organizmu. Enzymatické systémy se u člověka vyznačují významnou interindividuální variabilitou aktivity, která je podmíněna jak genetickými, tak i epigenetickými faktory. Klinické projevy individuálních rozdílů mezi jednotlivci mohou být značné; od selhání terapie až po projevy toxicity a častý výskyt lékových interakcí. Cílem práce bylo posoudit vliv geneticky podmíněné variability odbourávání léčiv na jejich farmakokinetiku a farmakodynamiku a stanovit možnosti aplikace vybraných postupů fenotypizace/genotypizace v podmínkách klinické praxe, např. při posouzení predispozic v rámci hodnocení průběhu a vzniku onemocnění nebo pro predikci lékové odpovědi (NÚL). Dizertační práce shrnuje zejména publikované práce z této oblasti. U látky tramadolu jsme se zabývali geneticky podmíněnými změnami farmakokinetiky a léčivem navozené miózy ve skupině zdravých dobrovolníků se známým genotypem enzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Nejnižší koncentrace hlavního aktivního metabolitu (O-demetyltramadolu) a zároveň nejvyšší koncentrace mateřské látky jsme naměřili ve všech odběrových intervalech u pomalých metabolizátorů (PM) ve srovnání s intermediárními (IM) a rychlými metabolizátory (EM). Podle získaných výsledků by bylo možné použít...
|
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
host ::
RSS.