|
|
Studium působení tyrosinkinasových inhibitorů a jejich metabolitů na buněčné linie nádorů
Kolárik, Matúš ; Indra, Radek (vedoucí práce) ; Vinklářová, Lucie (oponent)
Vandetanib, lenvatinib a cabozantinib jsou inhibitory receptorových tyrosinkinas schválené k terapii lokálně pokročilých a metastázujících nádorů štítné žlázy, ledvin a jater. Tyto multikinasové inhibitory inhibují fosforylaci tyrosinových zbytku proteinů, čímž ovlivňují buněčnou signalizaci v nádorových buňkách. Metabolity vandetanibu, lenvatinibu a cabozantinibu byly detekovány in vitro i in vivo v séru a moči. Cytochromy P450 (CYP) a flavinové monooxygenasy byly identifikovány jako klíčové enzymy přeměňující výše zmíněné léky. Literatura poskytuje pouze limitované informace o farmakologické účinnosti metabolitů vandetanibu, lenvatinibu a cabozantinibu . Předkládaná diplomová práce se zabývala srovnáním farmakologické účinnosti výše uvedených tyrosinkinasových inhibitorů a jejich metabolitů, N-oxidů, k čemuž bylo využito sledování vlivu na viabilitu buněk v normoxických i hypoxických podmínkách. Dále byl pomocí "western blottingu" i průtokové cytometrie zkoumán vliv na expresi enzymů první fáze biotransformace xenobiotik (CYP 450 1A1, 1B1, 3A4 a CYP 450 oxidoreduktasy) i receptorových tyrosinkinas RET a VEGFR2, včetně mechanismů změn exprese těchto proteinů. V neposlední řadě bylo pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) zkoumáno, zda probíhá v použité buněčné linii metabolismu...
|
|
|
Inhibitory tyrosinkinas, protinádorových léčiv nové generace, modulují metabolismus ellipticinu
Kolárik, Matúš ; Stiborová, Marie (vedoucí práce) ; Lengálová, Alžběta (oponent)
8 Abstrakt Ellipticin je cytotoxický alkaloid, který působí několika mechanismy účinku. Interkaluje se do DNA, inhibuje topoisomerasu II a aktivuje apoptózu svým vlivem na protein p53. Hlavním mechanismem účinku je tvorba kovaletních aduktů aktivačních metabolitů ellipticinu s DNA. Inhibitory tyrosinkinas vandetanib, lenvatinib a cabozantinib, jsou onkofarmaka, schválená k terapii pokročilých a metastázujících nádorů štítné žlázy. Mechanismem jejich účinku je ovlivnění buněčné signalizace v nádorové buňce. Předkládaná bakalářská práce se zabývala studiem vlivu inhibitorů tyrosinkinas na metabolismus ellipticinu in vitro, jelikož metabolická aktivace ellipticinu určuje jeho farmakologický účinek. Zkoumán byl vliv inhibitorů tyrosinkinas na tvorbu všech metabolitů, aktivačních i detoxifikačních, katalyzovaných jaternímy mikrosomy člověka a potkana. Dále byl studován vliv inhibitorů tyrosinkinas na oxidaci ellipticinu rekombinantními cytochromy P450 (CYP) člověka a potkana v Supersomech™. Vliv testovaných inhibitorů byl sledován i na oxidaci ellipticinu peroxidasami, včetně thyreoperoxidasy. Metabolity ellipticinu byly separovány pomocí vysko účinné kapalinové chromatografie (HPLC). Testované inhibitory tyrosinkinas inhibují oxidaci ellipticinu enzymovými systémy lidských i potkaních mikrosomů. Oxidace...
|
host ::
RSS.