|
|
Molecular modelling in drug development
Kolář, Michal ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Vondrášek, Jiří (oponent) ; Clark, Tim (oponent)
Molekulové modelování představuje etablovaný nástroj vědeckého výzkumu a nachází stále větší uplatnění i při návrhu léčiv. Disertační práce shrnuje výzkum počítačových metod pro popis flexibility molekul a mezimolekulových interakcí. Práce obsahuje sedm původních publikací a doprovodný text, jež si klade za cíl uvést čtenáře do problematiky molekulových simulací a vysvětlit souvislosti s počítačovým návrhem léčiv. Část o molekulové flexibilitě zahrnuje studii interakcí malé molekuly s DNA, a dále dvě studie o významu konformačních změn pro solvatační energie malých molekul. Přístup, jež flexibilitu molekul zcela zanedbává a molekuly považuje za rigidní ob- jekty, je detailně zkoumán a srovnávám s experimentálními daty s ambicí navrhnout možnosti, jak konformační volnost molekul do výpočtů zahrnout v případech, kdy je to nevyhnutelné. V druhé části jsou představeny mezimolekulové interakce halogen- ovaných molekul a je zdůrazněna jejich role v medicinální chemii. Následně je zave- den nový počítačový model, jež umožňuje zjednodušený popis těchto interakcí; jeho kvalita a limity jsou testovány porovnáním výpočtů s referenčními ab initio a experi- mentálními údaji. 1
|
|
|
Accurate Quantum Mechanical Calculations on Noncovalent Interactions: Rationalization of X-ray Crystal Geometries by Quantum Chemistry Tools
Hostaš, Jiří ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Burda, Jaroslav (oponent) ; Jurečka, Petr (oponent)
Spolehlivá a jednoduše aplikovatelná pravidla jsou potřebná v oblasti biochemie, supramolekulární chemie i materiálových vědách. Zároveň množství informací, které můžeme získat z rentgenových krystalových struktur o povaze rozpoznávacích procesů, je omezené. Lepší pochopení nekovalentních interakcí, které hrají nejdůležitější roli, je potřebné pro přezkoumání univerzálních pravidel, řídících jakékoliv rozpoznávací procesy. V této práci je prezentován systematický vývoj a studium přesnosti výpočetních metod, doplněný aplikacemi na systémech bílkovina DNA a hostitel host. Ne-empirické kvantově mechanické nástroje (metody DFT-D, MP2.5, CCSD(T) atd.) byly využity v několika projektech. Našli a potvrdili jsme existenci unikátních nízko ležících interakčních energií, vzdálených od zbývajících distribucí v několika párech aminokyselina−báze, které otevírají cestu k univerzálním pravidlům řídícím selektivní navázání jakékoliv sekvence DNA. Dále byly v několika případech provedeny predikce a ověřeny změny Gibbsovy energie (ΔG) a jejich komponentů a nakonec byly pečlivě porovnány s experimenty. Stanovili jsme, že molekula cholinu (Ch+) je vázána o 2.8 kcal/mol silněji (vypočtením ΔG) než acetylcholin (ACh+) v samo-uspořádané tří helikální rigidní kleci, odpovídající K(Ch+)/K(ACh+) = 109, což je v poměrně...
|
|
|
Variational and perturbational calculations of interaction energies of noncovalent clusters
Hostaš, Jiří ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Fanfrlík, Jindřich (oponent)
Souhrn Hlavním předmětem předkládané práce jsou výpočty nekovalentních interakcí komplexů obsahujících halogeny. Byla testována řada kvantově mechanických semiempirických metod (AM1, RM1, PM3, PM6 a SCC-DFTB s empirickou korekcí pro disperzní interakce a vodíkové vazby (D3H4)). SCC-DFTB-D3H4 vykazovala nejméně hrubých chyb pro různé typy interakcí s vyjímkou halogenových vazeb, které jsou silně podceněny. Byla zkonstruována specifická korekce pro halogenové vazby jako čistě empirická oprava vážného podcenění interakční energie v halogenových komplexech, která poskytuje výsledky velmi blízké referenční metodě CCSD(T) s průměrnou chybou 0.3 kcal/mol odpovídající 6% interakční energie. Jako referenční metoda byla použita metoda CCSD(T) extrapolovaná do nekonečné báze podle Helgakera s poměrně velkou korelačně konzistentní bazí. Prezentované výsledky mohou být využity v návrzích nových halogenovaných inhibitorů jakož i při výzkumu dalších halogenem obohacených sloučenin.
|
|
|
Interakce proteinů s inhibitory: kvantověchemická studie
Dobeš, Petr ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Vondrášek, Jiří (oponent) ; Jurečka, Petr (oponent)
Předložená disertační práce se zabývá teoretickým studiem interakcí mezi proteinkinázami a jejich inhibitory. Studované proteinkinázy, cyklin-dependentní kináza 2 (CDK2) a kináza CK2 (angl. casein kinase 2) hrají důležitou roli v regulaci buněčných procesů u eukaryotických organismů. Jejich nesprávná funkce v buňce může u člověka vést k závažným onemocněním. Tento proces je možné zvrátit vyřazením aberantních proteinkináz pomocí specifických nízkomolekulárních inhibitorů. Inhibitory proteinkináz se typicky vážou do aktivního místa enzymu pomocí nekovalentních interakcí. Teoretický popis těchto interakcí pomocí kvantověchemických a molekulárně mechanických metod může pomoci při pochopení biofyzikálních principů řídících vazbu. Ty pak mohou být následně využity při racionálním návrhu účinnějších či specifičtějších inhibitorů. Stabilizační energie komplexu CDK2 s inhibitorem roskovitinem je převáženě tvořena disperzní energií. Metoda DFT, která nezahrnuje disperzní energii, je tak pro popis uvedeného komplexu zcela nevhodná. V případě zahrnutí disperze pomocí empirického členu dojde ke správnému popisu této interakce a metodu SCC-DFTB-D lze naopak doporučit pro uvedený komplex. Dominantní část celkové interakce je tvořena omezeným počtem aminokyselin, které přispívají k vazbě roskovitinu s CDK2 a jejich mutace...
|
|
|
Side-chain Side-chain Interactions in Proteins
Berka, Karel ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Rulíšek, Lubomír (oponent) ; Otyepka, Michal (oponent)
Universita Karlova v Praze Přírodovědecká fakulta Katedra fyzikální a makromolekulární chemie Interakce mezi vedlejšími řetězci aminokyselin v proteinech Souhrn disertační práce RNDr. Karel Berka Školitelé: Prof. Ing. Pavel Hobza, DrSc., FRSC RNDr. Jiří Vondrášek, CSc. Ústav organické chemie a biochemie AV ČR Centrum biomolekul a komplexních molekulárních systémů Praha 2009 7 Úvod Proteiny jsou univerzální a nejpoužívanější buněčné nástroje. Ve schopnosti katalyzovat chemické reakce se jim v přírodě nic nevyrovná. Mají významnou funkci v metabolismu, v buněčné signalizaci, podílí se na procesu ukládání genetické informace a tvoří i mechanickou oporu buňky. Ohromné množství funkcí proteinů s sebou nese i ohromné množství jejich tvarů a struktur. Přesto je každý protein sestaven z jednoduchých stavebních prvků - aminokyselin. Každá z nich má mnoho možností, jak interagovat se svými sousedy. Proměnlivost struktury proteinů pak jedině závisí na sekvenci řazení aminokyselin. Charakter a relativní síla jednotlivých interakcí mezi aminokyselinami se experimentálně stanovuje obtížně, protože je těchto interakcí v každém proteinu příliš mnoho. Na druhou stranu jsou metody teoretické chemie na takovýto úkol dobře přizpůsobeny a mohou vnést alespoň trochu světla do informací o struktuře, stabilitě a původu těchto...
|
|
|
Noncovalent Interactions in the Gas Phase and Aqueous Solution: Theoretical Study
Zendlová, Lucie ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Burda, Jaroslav (oponent) ; Vondrášek, Jiří (oponent) ; Jurečka, Petr (oponent)
5 Zál,ěr \/ části ia) prezentované práce jsme porovnali stabilitu a molekulovou interakci mezi adeninem...tyminem, guaninem...cýosinem a jejímimetylovanými 11alogy s malým počtem molekul vody a organických rožpouŠtědel.(CH3óH, DMSO a CHCI3). Pozorovali jsme odlišnéinterakce mezibázemi a studovanými solventy. Zatimco voda a CH3OH stabilizují S struktury párit bazi vetšímpočtem vodíkových vazeb než je moŽno v HB strukturacň, čHct:molekula nemá tuto v|astnost a jsou preferovány HB struktury s molekulami rozpouštědla nad a pod rovinou bází. DMSo molekula je jedinečná svou velikostí ve srovnání s ostatními rozpouštědly a mezi páry bazí s DMSo rozpouštědlem jsou nejvíce zastoupené jsou T struktury. . V části ib) prezentované práce jsme dospěli k několika závěrum za|oženýmna MD, SCC-DFTB-D a CoSMo výpočtech: i) nahrazení nukleové báze modifikovanou nukleobází X vede převážně ke strukturálním změnám centrálního páru (patrové uspořádání centrálního modifikovaného páru). Pouze s nejmenšími modifikovanými nukleobázemi P' centrá,lni pár bazí (A-P' P-T a P-P) zustane planární. V případě B-T' A-B nebo D- D ve specifické orientaci je jedna z modifikovaných bazi X výIačenaven z DNA duplexu. ii) Se stoupajícíaromaticitou modifikovaných nukleobazí X roste stabilita patrového uspořádání iii) Nejvyššíselektivita mezi všemi...
|
|
|
Interaction of heteroboranes with biomolecules: Accurate quantum chemical study
Fanfrlík, Jindřich ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Fišer, Jiří (oponent) ; Otyepka, Michal (oponent) ; Vondrášek, Jiří (oponent)
Charles University in Prague Faculty of Science Department of Physical and Macromolecular Chemistry Interaction of heteroboranes with biomolecules: Accurate quantum chemical study Doctoral Thesis Abstract RNDr. Jindřich Fanfrlík Advisor: Prof. Ing. Pavel Hobza, DrSc. Institute of Organic Chemistry and Biochemistry, AS CR Center for Biomolecules and Complex Molecular Systems Prague 2008 Univerzita Karlova v Praze Přírodovĕdecká Fakulta Katedra fyzikální a makromolekulární chemie Interakce heteroboranů s biomolekulami: kvantovĕ chemická studie Autoreferát disertační práce RNDr. Jindřich Fanfrlík Školitel: Prof. Ing. Pavel Hobza, DrSc. Ústav organické chemie and biochemie, AV ČR Centrum biomolekul a komplexních molekulových systémů Praha 2008 Introduction The world wide epidemic of AIDS is caused by two species of the human immunodeficiency virus (HIV-1 and HIV-2). Its 9200-bases-long RNA genome contains three main genes: gag, pol and env. The enzymes located within the pol gene (protease PR and reverse transcriptase RT) have become major targets for drug discovery, e.g. RT inhibitor Tenofovir disoproxil fumarate (DF) discovered by A. Holy at UOCHB in Prague and manufactured by Gilead Sciences and also already ten HIV-1 PR inhibitors (PIs) have been approved for use in the clinics: The evolution of drug...
|
|
|
Quantum-chemical and Molecular-dynamical Study of Noncovalent interactions
Řezáč, Jan ; Hobza, Pavel (vedoucí práce) ; Havlas, Zdeněk (oponent) ; Otyepka, Michal (oponent)
E á5á ?? Ťá:- c 25 =? A p -ď>F č " Ě.: i,.,j : :.{! ža*E.!.+ o F > i . 4 E i=' ? $ts..ÉĚ:řE'í,É ,'", áE53ť.-= e'H:l. " u€ŤE!9 á.ří-Ť Ěa Ěi.Ťíáa;ia* 3€ r;:EšE ÍíiEo a .8 E.l !.p.i i,e í= > *-^.Y'ř > y,N.í; :ží;1:i;i;a.i +É.íaeE!:i,E? .;9. ip? E EB,' ř5:3 .!E a-s'i.Ěčž{E€,i " i F,rE.;€; ř íĚĚr iá ÉŤEil:ilfŠEáž
|
|
| |
|
| |
host ::
RSS.