|
|
Návrh, syntéza a hodnocení derivátů pyrazinamidu jako potenciálních antimikrobních sloučenin II
Kučerová, Lucie ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Řešitel: Lucie Kučerová Školitel: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Martin Juhás Název diplomové práce: Návrh, syntéza a hodnocení derivátů pyrazinamidu jako potenciálních antimikrobních sloučenin II Tuberkulóza je infekční onemocnění způsobené Mycobacterium tuberculosis komplex a v současné době patří k nejčastější příčině úmrtí na infekční chorobu. Léčba tuberkulózy je dlouhodobá, kombinovaná a kontrolovaná, aby se zabránilo vzniku rezistence. Právě rezistence je u tuberkulózy velmi závažná, a proto se léčba provádí vždy s více antituberkulotiky zároveň. Hledání nových léčiv a vylepšování těch stávajících je tak stálou součástí výzkumu. V teoretické části jsem se snažila shrnout informace o tuberkulóze, jejím původci, diagnostice, možné prevenci a strategii léčby. Popsala jsem nejčastěji používaná antituberkulotika, především pak antituberkulotikum 1. linie - pyrazinamid, ze kterého dále vycházejí deriváty syntetizované v mojí práci. V experimentální části jsem popsala postupy a reakce při syntéze nových látek, které vznikly spojením pyrazinamidu s různými aminokyselinami. V této práci se zabývám 23 připravenými deriváty. U těchto látek bylo provedeno měření teploty...
|
|
|
Návrh, syntéza a biologické hodnocení 2,3-disubstituovaných pyrazinů
Kerda, Marek ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, PhD. Řešitel: Marek Kerda Název diplomové práci: Návrh, syntéza a biologické hodnocení 2,3-disubstituovaných pyrazinů Tato práce se zabývá problematikou tuberkulózy. V teoretické části jsou shrnuty základní vědomosti a poznatky o onemocnění, současná epidemiologie a léčiva, která se při její léčbě využívají. Popsány jsou i látky, které jsou momentálně v různých fázích klinických testů a mohly by se v budoucnu na léčbu tuberkulózy používat. Vyhledané informace byly využity z dostupných učebních textů a v odborných publikacích na webech PubMed a Web of Science. Jsou zde také shrnuty základní metody počítačového designu nových léčiv. V rámci praktické části práce byla věnována pozornost objevu nového inhibitoru lidské prolyl- tRNA synthetasy, který je strukturně odvozený od antituberkulotika pyrazinamidu. Byla vytvořena in silico virtuální knihovna nových potenciálních ligandů odvozených od pyrazinamidu. Následný molekulární docking do struktur lidské prolyl-tRNA synthetasy (pdb: 5VAD), do bakteriální verze enzymu (pdb: 2J3M) a vyhodnocení proběhly v programu Molecular Operating Environment (Chemical Computing Group, Canada). Z výsledků byly předurčeny některé ze základních rysů struktury s...
|
|
|
Derivatives of quinoxaline-2-carboxylic acid as potential antimicrobial compounds
Bouz, Sarah ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Nováková, Veronika (oponent)
(CZECH) Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Řešitel: Sarah Basem Bouz Školitel: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty chinoxalin-2-karboxylové kyseliny jako potenciální antimikrobní látky I přes dostupnost prověřených léčebných režimů zůstává tuberkulóza nejčastější příčinou úmrtí mezi infekčními nemocemi. Jednou z příčin selhání snah o eradikaci této nemoci je léková rezistence. Tato skutečnost zvyšuje celosvětové úsilí ve vývoji nových antituberkulotik. V rámci našeho dlouhodobého výzkumu derivátů pyrazinu jsme připravili sérii N-substituovaných chinoxalin-2-karboxamidů, viz obr. níže. Chinoxalin-2-karboxylová kyselina byla aktivována působením oxalyl chloridu a posléze reagovala s různými aniliny či benzylaminy za přítomnosti pyridinu za míchání při laboratorní teplotě přes noc. Získané surové produkty byly dále čištěny pomocí flash chromatografie. Finální produkty byly hodnoceny na in vitro antimikrobiální aktivitu vůči šesti mykobakteriálním kmenům, osmi kmenům hub, čtyřem gram-pozitivním a čtyřem gram-negativním bakteriálním kmenům klinického významu. Nejslibnějších výsledků a nejširšího spektra antimykobakteriálního účinku (MICMtbH37Ra = 3,91 μg/mL, MICMtbH37Rv = 50 μg/mL, MICM. kansasii = 50...
|
|
|
Compounds combining pyrazinamide and 4-aminobenzoic acid fragments as potential antituberculars
Žecová, Jana ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chémie a farmaceutické analýzy Riešiteľ: Jana Žecová Vedúci diplomovej práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Názov diplomovej práce: Zlúčeniny kombinujúce fragment pyrazínamidu a 4-aminobenzoovej kyseliny ako potencionálne antituberkulotiká Tuberkulóza je závažné infekčné ochorenie, ktoré po storočia sužuje ľudskú svetovú populáciu. Jej stále zastúpenie v rebríčku najsmrteľnejších ochorení, rovnako tak ako výskyt foriem rezistentných na terapiu, naďalej vyžaduje seriózny prístup k tejto problematike a nájdení nových terapeutických možností. V škále liečiv súčasné terapie TBC sa vyskytujú dve látky, PZA a PAS. Pyrazínamid je liečivo 1. línie, jeho derivátmi sa roky zaoberá výskum na Katedre farmaceutickej chémie a farmaceutickej analýzy. Štruktúrne podobná 4-aminobenzoovej kyseline, PAS je antituberkulotikom 2. línie, ktoré sa po rokoch znovu stáva aktuálnym v liečbe rezistentných foriem M. tbc. Táto diplomová práca sa zaoberá možnosťami využitia zlúčenín zložených z fragmentu PZA a 4-aminobenzoovej kyseliny ako potencionálnych antituberkulotík. Práca naďalej zhodnocuje vplyv fragmentu PAS v derivátoch pripravovaných s antimykobakteriálnym účelom. Teoretická časť práce popisuje súčasný svetový stav tuberkulózy, jej...
|
|
|
Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky
Martinková, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Diplomant: Martina Čečetková Vedoucí práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky Dokonce i ve 21. století představuje tuberkulóza stále vážné globální ohrožení. Patří mezi jednu z deseti nejčastějších příčin úmrtí. Nejvíce zatěžuje rozvojové země, ale celosvětově je touto nemocí nakažena až 1/3 obyvatelstva. Díky neefektivní terapii tuberkulózy v rozvojových zemích narůstá prevalence tuberkulózy, která již nereaguje na zavedenou léčbu. Je potřeba vyvíjet nová léčiva, která budou účinná proti multirezistentní tuberkulóze a tak zabrání dalšímu šíření nemoci. Předlohou pro sérii sloučenin připravených v rámci této diplomové práce je 6- chlor-N-(4-(4-fluorfenyl)thiazol-2-yl)pyrazin-2-karboxamid, jehož struktura vychází z antituberkulotika 1. linie pyrazinamidu a fragmentu 4-arylthiazol-2-aminu, u kterého byla dříve popsána antimykobakteriální aktivita. Předlohová sloučenina vykazuje vysokou účinnost proti M. tuberculosis popsanou MIC = 0,78 µg/mL a nízkou cytotoxicitu. Cílem této práce bylo zjistit vliv substituce chloru v poloze 6 pyrazinového kruhu za alkylaminový zbytek. Jako potenciální cíl těchto sloučenin...
|
|
|
Sloučeniny kombinující fragment pyrazinamidu a p-aminosalicylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika II
Žák, Ondřej ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
SLOUČENINY KOMBINUJÍCÍ FRAGMENT PYRAZINAMIDU A P-AMINOSALICYLOVÉ KYSELINY JAKO POTENCIÁLNÍ ANTITUBERKULOTIKA II ŽÁK ONDŘEJ Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Karlova univerzita, Česká republika Byla připravena série nových sloučenin kombinujících pyrazinamid a kyselinu p-aminobenzoovou a testována in vitro na antimykobakteriální účinnost proti M. tuberculosis, M. avium, M. kansasii, M. aurum a M. smegmatis. Dříve připravená kyselina 4-(5-chlorpyrazin-2-karboxamido)-2-hydroxybenzoová (R1 = OH) vykazovala antimykobakteriální aktivitu proti M. tbc a in vitro nízkou cytotoxicitu na HepG2 buňkách. Para-aminosalicylová kyselina (PAS) má významné antituberkulotické vlastnosti založené na její podobnosti s kyselinou p-aminobenzoovou, čímž interferuje s metabolismusmem folátů v mykobakteriích. Abychom posoudili důležitost úlohy fragmentu PAS, navrhli jsme a připravili deriváty se substitucí na fenylovém kruhu (R1 ). Další modifikací struktury byla náhrada 5-Cl na pyrazinovém jádru za (alkyl)aminosubstituent (JZ-OZ), který byl úspěšnou modifikací v předchozích sériích . Konečné sloučeniny byly jednoznačně popsány pomocí bodu tání, elementární analýzou, IR spektroskopií a 1 H, 13 C NMR spektry. Obměnou fragmentu PAS, kdy jsme odebrali nebo nahradili...
|
|
|
Sloučeniny kombinující fragment pyrazinamidu a p-aminosalicylové kyseliny jako potenciální antituberkulotika II
Žák, Ondřej ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
SLOUČENINY KOMBINUJÍCÍ FRAGMENT PYRAZINAMIDU A P-AMINOSALICYLOVÉ KYSELINY JAKO POTENCIÁLNÍ ANTITUBERKULOTIKA II ŽÁK ONDŘEJ Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Karlova univerzita, Česká republika Byla připravena série nových sloučenin kombinujících pyrazinamid a kyselinu p-aminobenzoovou a testována in vitro na antimykobakteriální účinnost proti M. tuberculosis, M. avium, M. kansasii, M. aurum a M. smegmatis. Dříve připravená kyselina 4-(5-chlorpyrazin-2-karboxamido)-2-hydroxybenzoová (R1 = OH) vykazovala antimykobakteriální aktivitu proti M. tbc a in vitro nízkou cytotoxicitu na HepG2 buňkách. Para-aminosalicylová kyselina (PAS) má významné antituberkulotické vlastnosti založené na její podobnosti s kyselinou p-aminobenzoovou, čímž interferuje s metabolismusmem folátů v mykobakteriích. Abychom posoudili důležitost úlohy fragmentu PAS, navrhli jsme a připravili deriváty se substitucí na fenylovém kruhu (R1 ). Další modifikací struktury byla náhrada 5-Cl na pyrazinovém jádru za (alkyl)aminosubstituent (JZ-OZ), který byl úspěšnou modifikací v předchozích sériích . Konečné sloučeniny byly jednoznačně popsány pomocí bodu tání, elementární analýzou, IR spektroskopií a 1 H, 13 C NMR spektry. Obměnou fragmentu PAS, kdy jsme odebrali nebo nahradili...
|
|
|
Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky
Čečetková, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Diplomant: Martina Čečetková Vedoucí práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky Dokonce i ve 21. století představuje tuberkulóza stále vážné globální ohrožení. Patří mezi jednu z deseti nejčastějších příčin úmrtí. Nejvíce zatěžuje rozvojové země, ale celosvětově je touto nemocí nakažena až 1/3 obyvatelstva. Díky neefektivní terapii tuberkulózy v rozvojových zemích narůstá prevalence tuberkulózy, která již nereaguje na zavedenou léčbu. Je potřeba vyvíjet nová léčiva, která budou účinná proti multirezistentní tuberkulóze a tak zabrání dalšímu šíření nemoci. Předlohou pro sérii sloučenin připravených v rámci této diplomové práce je 6- chlor-N-(4-(4-fluorfenyl)thiazol-2-yl)pyrazin-2-karboxamid, jehož struktura vychází z antituberkulotika 1. linie pyrazinamidu a fragmentu 4-arylthiazol-2-aminu, u kterého byla dříve popsána antimykobakteriální aktivita. Předlohová sloučenina vykazuje vysokou účinnost proti M. tuberculosis popsanou MIC = 0,78 µg/mL a nízkou cytotoxicitu. Cílem této práce bylo zjistit vliv substituce chloru v poloze 6 pyrazinového kruhu za alkylaminový zbytek. Jako potenciální cíl těchto sloučenin...
|
|
|
Compounds combining pyrazinamide and 4-aminobenzoic acid fragments as potential antituberculars
Žecová, Jana ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chémie a farmaceutické analýzy Riešiteľ: Jana Žecová Vedúci diplomovej práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Názov diplomovej práce: Zlúčeniny kombinujúce fragment pyrazínamidu a 4-aminobenzoovej kyseliny ako potencionálne antituberkulotiká Tuberkulóza je závažné infekčné ochorenie, ktoré po storočia sužuje ľudskú svetovú populáciu. Jej stále zastúpenie v rebríčku najsmrteľnejších ochorení, rovnako tak ako výskyt foriem rezistentných na terapiu, naďalej vyžaduje seriózny prístup k tejto problematike a nájdení nových terapeutických možností. V škále liečiv súčasné terapie TBC sa vyskytujú dve látky, PZA a PAS. Pyrazínamid je liečivo 1. línie, jeho derivátmi sa roky zaoberá výskum na Katedre farmaceutickej chémie a farmaceutickej analýzy. Štruktúrne podobná 4-aminobenzoovej kyseline, PAS je antituberkulotikom 2. línie, ktoré sa po rokoch znovu stáva aktuálnym v liečbe rezistentných foriem M. tbc. Táto diplomová práca sa zaoberá možnosťami využitia zlúčenín zložených z fragmentu PZA a 4-aminobenzoovej kyseliny ako potencionálnych antituberkulotík. Práca naďalej zhodnocuje vplyv fragmentu PAS v derivátoch pripravovaných s antimykobakteriálnym účelom. Teoretická časť práce popisuje súčasný svetový stav tuberkulózy, jej...
|
|
|
Deriváty 5-alkylpyrazin-2-karboxylové kyseliny jako potenciální antiinfektiva
Halířová, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
DERIVÁTY 5-ALKYLPYRAZIN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY JAKO POTENCIÁLNÍ ANTIINFEKTIVA HALÍŘOVÁ MARTINA Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Karlova Univerzita Již dřívější studie prokázaly, že deriváty 5-alkylamino-N-fenylpyrazin-2- karboxamidů s delším alkylovým řetězcem (C5-C8) v mikromolárních koncentracích inhibovaly růst M. tuberculosis H37Rv. Domníváme se, že dlouhý alkylaminový řetězec by mohl usnadnit průchod léčiva přes lipofilní buněčnou stěnu mykobakterie. Pro ověření této hypotézy jsme provedli izosterickou záměnu sekundární aminoskupiny postranního řetězce za methylenovou skupinu a připravili sérii derivátů 5-alkyl-N- fenylpyrazin-2-karboxamidů. Kyseliny 5-alkylpyrazin-2-karboxylové (5-Ak-POA) byly získány pomocí homolytické alkylace z pyrazin-2-karbonitrilu a příslušné alkanové kyseliny. Konečné deriváty byly připraveny CDI zprostředkovanou reakcí 5-Ak-POA s příslušným anilinem při laboratorní teplotě. U nových sloučenin byla stanovena teplota tání, elementární analýza, IČ a 1 H, 13 C NMR spektra. Poté byly testovány in vitro na antimykobakteriální aktivitu proti M. tuberculosis H37Rv a na několik dalších netuberkulózních kmenů. Několik sloučenin mělo hodnotu MIC v rozmezí 3.13-6.25 µg.ml-1 . Nejširší spektrum aktivity vykazovaly sloučeniny,...
|
host ::
RSS.