|
|
In vitro a ex vivo studium lékových interakcí antivirotik na střevních membránových transportérech
Halodová, Veronika ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Veronika Halodová Školitel: doc. PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: In vitro a ex vivo studium lékových interakcí antivirotik na střevních membránových transportérech Tenofovir (TFV) je lékem volby v terapii infekce virem hepatitidy B (HBV) u pacientů starších 12 let a jedním z léků volby v rámci kombinované antiretrovirální terapie (cART) infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV). Pro p.o. aplikaci TFV byla vyvinuta dvě komerčně dostupná proléčiva, tenofovir disoproxil fumarát (TDF) a tenofovir alafenamid fumarát (TAF), která zvyšují prostupnost TFV přes buněčné membrány a jeho biodostupnost po p.o. podání. Mezi faktory, které mohou ovlivnit biodostupnost léčiv po p.o. podání, patří mimo jiné efluxní transportéry, a to zejména P-glykoprotein (ABCB1, P-gp) a Breast cancer resistance protein (ABCG2, BCRP). Bylo již dříve prokázáno, že jak TDF, tak i TAF jsou substráty obou těchto transportérů. Cílem této diplomové práce bylo, pomocí in vitro a ex vivo modelů střevní bariéry, zhodnotit vliv efluxních transportérů na přestup TDF a TAF přes střevní bariéru a na jejich akumulaci v ultratenkých řezech střeva potkana (rPCIS) a dále porovnat stabilitu TDF a TAF ve střevě a rychlost...
|
|
|
Studium lékových interakcí inhibitoru HIV proteázy darunaviru na efluxních ABC transportérech in vitro
Bezděková, Dominika ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Studentka: Dominika Bezděková Školitel: doc. PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: STUDIUM LÉKOVÝCH INTERAKCÍ INHIBITORU HIV PROTEÁZY DARUNAVIRU NA EFLUXNÍCH ABC TRANSPORTÉRECH IN VITRO Abstrakt: Darunavir je léčivo užívané v terapii HIV, patřící do skupiny proteázových inhibitorů. Tyto inhibitory proteáz bývají součástí kombinované antiretrovirální terapie. Darunavir se pro zvýšení biodostupnosti užívá vždy v kombinaci s ritonavirem či kobicistatem. Jakožto substrát CYP3A4 a ABCB1 (P-glykoproteinu) je DRV léčivem s vysokým potenciálem k lékovým interakcím a s ohledem také na množství nežádoucích účinků, kterými disponuje, je nezbytné tyto lékové interakce pro bezpečnou terapii znát. Inhibicí intestinálního ABCB1 současně podávanými léčivy by mohlo navíc dojít ke zvýšení biodostupnosti darunaviru, a tím i snížení četnosti administrace s důsledkem zlevnění terapie. Práce se zabývá studiem lékových interakcí darunaviru in vitro metodami za využití dvou buněčných linií - MDCKII a Caco-2 buněk. Výsledky získané z transportu darunaviru přes monovrstvy MDCKII buněk naznačují, že je darunavir substrátem ABCB1, nikoliv ABCG2 a ABCC2 transportéru. Výsledky lékových interakcí jak s modelovým inhibitorem...
|
|
|
Studium lékových interakcí antivirotik na střevních transportérech
Záboj, Zdeněk ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Zdeněk Záboj Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Studium lékových interakcí antivirotik na střevních transportérech Sofosbuvir je antivirotikum široce využívané v terapii chronické hepatitidy C. Toto orálně aplikované proléčivo je navrženým substrátem ATP-vázajících (ABC) efluxních transportérů, P-glykoproteinu (ABCB1) a breast cancer resistance proteinu (ABCG2). ABCB1 a ABCG2 jsou významnými determinanty střevní absorpce a jsou i místem vzniku významných farmakokinetických lékových interakcí, vedoucích ke změně expozice léčivu. Farmakokinetické lékové interakce mohou být nežádoucí (zvyšující toxicitu léčby), nebo naopak žádoucí (umožňující redukci dávkování). Protože je sofosbuvir často podáván v kombinačních režimech s jinými anti(retro)virotiky, bylo cílem předkládané diplomové práce studovat schopnost zvýšit střevní absorpci sofosbuviru. Pro studium farmakokinetických lékových interakcí na ABCB1 a ABCG2 byla využita široce etablovaná in vitro metoda obousměrného transportu přes polarizovanou monovrstvu tvořenou buněčnou linií Caco-2, která je odvozena od kolorektálního karcinomu. Analyzovali jsme lékové interakce sofosbuviru na těchto efluxních transportérech s...
|
|
|
Vliv rozpustnosti a adsorpce vybraných látek na plast v transportních experimentech
Šilhanová, Marie ; Kučera, Radim (vedoucí práce) ; Váňová, Nela (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Studentka: Marie Šilhanová Školitel: doc. PharmDr. Radim Kučera, Ph.D. Název diplomové práce: Vliv rozpustnosti a adsorpce vybraných látek na plast v transportních experimentech Z transportních experimentů na buněčných modelech získáváme významné informace o transportních mechanismech léčiv v organismu. In vitro experimenty jsou prováděné například na insertech typu Transwell. Během měření bylo zjištěno, že výsledky pro některé látky jsou nehomogenní a patrně dochází k úbytku množství látky v roztoku z důvodů horší rozpustnosti lipofilních látek nebo jejich adsorpce na povrch plastů, ze kterých jsou inserty vyrobeny atd. Kvůli těmto problémům dochází k významnému zkreslování výsledků. Tato práce se zaměřila na antivirotika, u kterých byla pozorována při transportních experimentech nepřesná data. Nejprve byly vyvinuty HPLC/MS metody, pomocí kterých byly stanovovány koncentrace vzorků antivirotik. Vlivy adsorpce na plastové povrchy a rozpustnosti pro jednotlivá léčiva byly stanoveny za různých podmínek. Látky byly rozděleny do skupin podle jejich chování. Poté byly tyto informace porovnány se vzorky získanými z transportních experimentů. Nakonec byly prozkoumávány možnosti, které by...
|
|
|
Příprava fluorovaných karbocyklických derivátů nukleosidů jako potenciálních inhibitorů virové replikace
Štefek, Milan ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Šimák, Ondřej (oponent)
Tato diplomová práce se zabývá přípravou fluorovaných derivátů karbocyklických nukleosidů, které by mohly sloužit jako inhibitory replikace flavivrů. Byly připravovány monofluorované i gem-difluorované analogy ribo i 2'-deoxyribonukleosidů. Zatímco pro přípravu monofluorovaných sloučenin byly nalezeny vhodné a poměrně spolehlivé syntetické cesty, syntéza gem-difluorovaných látek se ukázala jako velmi komplikovaná. Ačkoli se většina syntéz prezentovaných v této práci zabývala přípravou látek s adeninem jakožto nukleobazí, obecná aplikovatelnost vyvinutých postupů byla demonstrována přípravou molekuly guanosinového typu. Po optimalizaci by tedy mělo být možné uvedené reakční sekvence využít k přípravě rozsáhlejších sérií látek.
|
|
|
Study of the effect of novel antiretroviral drugs on carnitine transport in the placenta
Marková, Eliška ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student/ka: Eliška Marková Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Hodnocení vlivu vybraných nových antiretrovirálních léčiv na transport karnitinu v placentě Antiretrovirální léčba HIV-pozitivních těhotných žen představuje v současnosti standardní přístup pro omezení přenosu HIV z matky na plod. Přes nezbytnost této terapie je nicméně důležité, znát její bezpečnost a rizika. Pro správný vývoj plodu a funkci placenty je mj. nezbytný optimální přísun L-karnitinu, klíčového faktoru pro oxidaci mastných kyselin, z krve matky do placenty a krevního oběhu plodu. Publikované studie naznačují častější výskyt onemocnění kardiovaskulárního systému a kardiomyopatií u dětí narozených matkám, jímž byla v průběhu těhotenství podávána antiretrovirální terapie. Optimální transport karnitinu do buněk placenty je zajištěn díky přítomnosti funkčního transportního proteinu OCTN2 v apikální mikrovilózní membráně trofoblastu. Cílem této práce bylo vyhodnotit, zda antiretrovirální léčiva ze skupin nenuklesidových inhibitorů reverzní transkriptázy (rilpivirin a efavirenz), inhibitorů proteáz (ritonavir, sachinavir, tipranavir, lopinavir a atazanavir) a inhibitorů integrázy (dolutegravir a...
|
|
|
Studium lékových interakcí antivirotik na střevních transportérech
Záboj, Zdeněk ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Zdeněk Záboj Školitel: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Název diplomové práce: Studium lékových interakcí antivirotik na střevních transportérech Sofosbuvir je antivirotikum široce využívané v terapii chronické hepatitidy C. Toto orálně aplikované proléčivo je navrženým substrátem ATP-vázajících (ABC) efluxních transportérů, P-glykoproteinu (ABCB1) a breast cancer resistance proteinu (ABCG2). ABCB1 a ABCG2 jsou významnými determinanty střevní absorpce a jsou i místem vzniku významných farmakokinetických lékových interakcí, vedoucích ke změně expozice léčivu. Farmakokinetické lékové interakce mohou být nežádoucí (zvyšující toxicitu léčby), nebo naopak žádoucí (umožňující redukci dávkování). Protože je sofosbuvir často podáván v kombinačních režimech s jinými anti(retro)virotiky, bylo cílem předkládané diplomové práce studovat schopnost zvýšit střevní absorpci sofosbuviru. Pro studium farmakokinetických lékových interakcí na ABCB1 a ABCG2 byla využita široce etablovaná in vitro metoda obousměrného transportu přes polarizovanou monovrstvu tvořenou buněčnou linií Caco-2, která je odvozena od kolorektálního karcinomu. Analyzovali jsme lékové interakce sofosbuviru na těchto efluxních transportérech s...
|
|
|
Study of the effect of novel antiretroviral drugs on carnitine transport in the placenta
Marková, Eliška ; Čečková, Martina (vedoucí práce) ; Červený, Lukáš (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student/ka: Eliška Marková Školitel: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Název diplomové práce: Hodnocení vlivu vybraných nových antiretrovirálních léčiv na transport karnitinu v placentě Antiretrovirální léčba HIV-pozitivních těhotných žen představuje v současnosti standardní přístup pro omezení přenosu HIV z matky na plod. Přes nezbytnost této terapie je nicméně důležité, znát její bezpečnost a rizika. Pro správný vývoj plodu a funkci placenty je mj. nezbytný optimální přísun L-karnitinu, klíčového faktoru pro oxidaci mastných kyselin, z krve matky do placenty a krevního oběhu plodu. Publikované studie naznačují častější výskyt onemocnění kardiovaskulárního systému a kardiomyopatií u dětí narozených matkám, jímž byla v průběhu těhotenství podávána antiretrovirální terapie. Optimální transport karnitinu do buněk placenty je zajištěn díky přítomnosti funkčního transportního proteinu OCTN2 v apikální mikrovilózní membráně trofoblastu. Cílem této práce bylo vyhodnotit, zda antiretrovirální léčiva ze skupin nenuklesidových inhibitorů reverzní transkriptázy (rilpivirin a efavirenz), inhibitorů proteáz (ritonavir, sachinavir, tipranavir, lopinavir a atazanavir) a inhibitorů integrázy (dolutegravir a...
|
|
|
Studium interakcí antivirálních látek s intestinálními lékovými efluxními ABC transportéry
Huličiak, Martin ; Červený, Lukáš (vedoucí práce) ; Vokřál, Ivan (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Študent: Martin Huličiak Školiteľ: PharmDr. Lukáš Červený, Ph.D. Názov diplomovej práce: Studium interakcí antivirálních látek s intestinálními lékovými efluxními ABC transportéry P-gp, MRP2 a BCRP sú efluxné transportéry, ktoré sú členmi rodiny ATP binding cassette (ABC) transportérov. Tieto transportéry sú lokalizované na apikálnej membráne črevného epitelu, kde môžu obmedziť absorpciu orálne podávaných liekov. Štúdium liekových interakcií s/na črevných efluxných transportéroch je potrebné na zabezpečenie bezpečnej a účinnej liečby. Bunková línia caco-2 je FDA odporúčaný in vitro model intestinálnej bariéry a používa sa na obojsmerné testovanie substrátov a inhibítorov ABC transportérov v predklinickom výskume. Avšak táto metodika má niekoľko nedostatkov, takže potreba zavedenia nových experimentálnych modelov sa zvyšuje a metóda ex vivo založená na ľudskom alebo potkaňom čreve je sľubnou možnosťou. Precision-cut intestinal slices (PCIS) predstavujú mini-model orgánu a obsahujú všetky typy buniek tkaniva. Použili sme in vitro model s využitím monovrstiev caco-2 buniek pre štúdium transportu liečiv a novo zavedenú ex vivo metódu PCIS pre akumulačnú štúdiu a rhodamín123 (RHD123) ako modelový substrát P-gp....
|
|
|
Příprava nových proléčiv pro protivirovou terapii
Štefek, Milan ; Nencka, Radim (vedoucí práce) ; Janeba, Zlatko (oponent)
Tato bakalářská práce pojednává o přípravě proléčiv odvozených od 2'-C-methyladenosinu, který je potentním inhibitorem RNA dependentní RNA polymerázy flavivirů. Byla připravována proléčiva s modifikací hydroxyskupin na 3' a 5' uhlících schopna zacílit tuto látku do mozku a centrální nervové soustavy. Jako cílící skupiny byly využíván tropin a redoxní systém trigonellin/1,4-dihydrotrigonellin. V případě tropinu se podařilo vyvinout vhodnou metodu přípravy proléčiv, zatímco spolehlivý postup pro provedení posledního kroku syntézy látek využívajících zmíněného redoxního systému musí být teprve objeven.
|
host ::
RSS.