|
|
Návrh, syntéza a hodnocení derivátů pyrazinamidu jako potenciálních antimikrobních sloučenin II
Kučerová, Lucie ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Miletín, Miroslav (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Řešitel: Lucie Kučerová Školitel: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: PharmDr. Martin Juhás Název diplomové práce: Návrh, syntéza a hodnocení derivátů pyrazinamidu jako potenciálních antimikrobních sloučenin II Tuberkulóza je infekční onemocnění způsobené Mycobacterium tuberculosis komplex a v současné době patří k nejčastější příčině úmrtí na infekční chorobu. Léčba tuberkulózy je dlouhodobá, kombinovaná a kontrolovaná, aby se zabránilo vzniku rezistence. Právě rezistence je u tuberkulózy velmi závažná, a proto se léčba provádí vždy s více antituberkulotiky zároveň. Hledání nových léčiv a vylepšování těch stávajících je tak stálou součástí výzkumu. V teoretické části jsem se snažila shrnout informace o tuberkulóze, jejím původci, diagnostice, možné prevenci a strategii léčby. Popsala jsem nejčastěji používaná antituberkulotika, především pak antituberkulotikum 1. linie - pyrazinamid, ze kterého dále vycházejí deriváty syntetizované v mojí práci. V experimentální části jsem popsala postupy a reakce při syntéze nových látek, které vznikly spojením pyrazinamidu s různými aminokyselinami. V této práci se zabývám 23 připravenými deriváty. U těchto látek bylo provedeno měření teploty...
|
|
|
Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky
Čečetková, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Diplomant: Martina Čečetková Vedoucí práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky Dokonce i ve 21. století představuje tuberkulóza stále vážné globální ohrožení. Patří mezi jednu z deseti nejčastějších příčin úmrtí. Nejvíce zatěžuje rozvojové země, ale celosvětově je touto nemocí nakažena až 1/3 obyvatelstva. Díky neefektivní terapii tuberkulózy v rozvojových zemích narůstá prevalence tuberkulózy, která již nereaguje na zavedenou léčbu. Je potřeba vyvíjet nová léčiva, která budou účinná proti multirezistentní tuberkulóze a tak zabrání dalšímu šíření nemoci. Předlohou pro sérii sloučenin připravených v rámci této diplomové práce je 6- chlor-N-(4-(4-fluorfenyl)thiazol-2-yl)pyrazin-2-karboxamid, jehož struktura vychází z antituberkulotika 1. linie pyrazinamidu a fragmentu 4-arylthiazol-2-aminu, u kterého byla dříve popsána antimykobakteriální aktivita. Předlohová sloučenina vykazuje vysokou účinnost proti M. tuberculosis popsanou MIC = 0,78 µg/mL a nízkou cytotoxicitu. Cílem této práce bylo zjistit vliv substituce chloru v poloze 6 pyrazinového kruhu za alkylaminový zbytek. Jako potenciální cíl těchto sloučenin...
|
|
|
Compounds combining pyrazinamide and 4-aminobenzoic acid fragments as potential antituberculars
Žecová, Jana ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chémie a farmaceutické analýzy Riešiteľ: Jana Žecová Vedúci diplomovej práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Názov diplomovej práce: Zlúčeniny kombinujúce fragment pyrazínamidu a 4-aminobenzoovej kyseliny ako potencionálne antituberkulotiká Tuberkulóza je závažné infekčné ochorenie, ktoré po storočia sužuje ľudskú svetovú populáciu. Jej stále zastúpenie v rebríčku najsmrteľnejších ochorení, rovnako tak ako výskyt foriem rezistentných na terapiu, naďalej vyžaduje seriózny prístup k tejto problematike a nájdení nových terapeutických možností. V škále liečiv súčasné terapie TBC sa vyskytujú dve látky, PZA a PAS. Pyrazínamid je liečivo 1. línie, jeho derivátmi sa roky zaoberá výskum na Katedre farmaceutickej chémie a farmaceutickej analýzy. Štruktúrne podobná 4-aminobenzoovej kyseline, PAS je antituberkulotikom 2. línie, ktoré sa po rokoch znovu stáva aktuálnym v liečbe rezistentných foriem M. tbc. Táto diplomová práca sa zaoberá možnosťami využitia zlúčenín zložených z fragmentu PZA a 4-aminobenzoovej kyseliny ako potencionálnych antituberkulotík. Práca naďalej zhodnocuje vplyv fragmentu PAS v derivátoch pripravovaných s antimykobakteriálnym účelom. Teoretická časť práce popisuje súčasný svetový stav tuberkulózy, jej...
|
|
|
Deriváty 5-alkylpyrazin-2-karboxylové kyseliny jako potenciální antiinfektiva
Halířová, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
DERIVÁTY 5-ALKYLPYRAZIN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY JAKO POTENCIÁLNÍ ANTIINFEKTIVA HALÍŘOVÁ MARTINA Katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Karlova Univerzita Již dřívější studie prokázaly, že deriváty 5-alkylamino-N-fenylpyrazin-2- karboxamidů s delším alkylovým řetězcem (C5-C8) v mikromolárních koncentracích inhibovaly růst M. tuberculosis H37Rv. Domníváme se, že dlouhý alkylaminový řetězec by mohl usnadnit průchod léčiva přes lipofilní buněčnou stěnu mykobakterie. Pro ověření této hypotézy jsme provedli izosterickou záměnu sekundární aminoskupiny postranního řetězce za methylenovou skupinu a připravili sérii derivátů 5-alkyl-N- fenylpyrazin-2-karboxamidů. Kyseliny 5-alkylpyrazin-2-karboxylové (5-Ak-POA) byly získány pomocí homolytické alkylace z pyrazin-2-karbonitrilu a příslušné alkanové kyseliny. Konečné deriváty byly připraveny CDI zprostředkovanou reakcí 5-Ak-POA s příslušným anilinem při laboratorní teplotě. U nových sloučenin byla stanovena teplota tání, elementární analýza, IČ a 1 H, 13 C NMR spektra. Poté byly testovány in vitro na antimykobakteriální aktivitu proti M. tuberculosis H37Rv a na několik dalších netuberkulózních kmenů. Několik sloučenin mělo hodnotu MIC v rozmezí 3.13-6.25 µg.ml-1 . Nejširší spektrum aktivity vykazovaly sloučeniny,...
|
|
|
Synthesis of aerothionin analogs as potential antimycobacterial agents
Šimovičová, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutickej chémie a farmeceutickej analýzy Riešiteľ: Martina Šimovičová Vedúci diplomovej práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, PhD.; Adjunct Prof. Paula Kiuru, Ph.D Názov diplomovej práce: Syntéza analógov aerothionínu ako potenciálnych antimykobakteriálnych zlúčenín Kľúčové slová: antimykobakteriálny, tuberkulóza, syntéza, aerothionín, bromotyrozíny Liečivá súčasne používané na liečbu tuberkulózy sú výsledkom štúdií uskutočnených pred 50 alebo 60 rokmi. So stále narastajúcim problémom rezistencie baktérií na súčasne používané liečivá rastie i význam výskumu zaoberajúceho sa hľadaním nových antimykobakteriálne účinných látok. Morské prostredie má nepochybne obrovský potenciál pre objav nových vedúcich štruktúr pre vývoj antituberkulotických zlúčenín. Jednou z týchto vedúcich štruktúr je spirocyklická zlúčenina aerothionín (1), u ktorej bola zistená aktivita proti multirezistentným kmeňom Mycobacterium tuberculosis, spolu s troma netuberkulotickými mykobaktériami (Obrázok 1). Navyše, v posledných rokoch sa u viacerých spirocyklických zlúčenín zistilo, že pôsobia na M. tuberculosis, čo robí tento štruktúrny segment atraktívny pre antituberkulotický výskum. Obrázok 1: Aerothionín (1) a všeobecná štruktúra produktov. Nadväzujúc na tieto...
|
|
|
Deriváty kombinující fragment pyrazinamidu a 4-aminosalicylové kyseliny jako antimykobakteriální sloučeniny
Šlechta, Petr ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Řešitel: Petr Šlechta Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: MSc. Ghada Basem Bouz, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty kombinující fragment pyrazinamidu a 4-aminosalicylové kyseliny jako antimykobakteriální sloučeniny Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) je tuberkulóza (TB) celosvětově hlavní příčinou úmrtí na infekční onemocnění způsobené jedním infekčním agens a počet případů s lékově rezistentní TB se neustále zvyšuje. Tyto faktory vytvářejí urgentní potřebu vývoje nových, účinnějších antituberkulotik. Z těchto důvodů v této práci prezentujeme design, syntézu a antimikrobiální zhodnocení série hybridních sloučenin, kombinujících různé deriváty pyrazinamidu a p-aminosalicylové kyseliny, jako potencionálních antituberkulotických léčiv. Sloučeniny byly připraveny reakcí různých derivátů pyrazin-2-karboxylové kyseliny, po její aktivaci 1,1'-karbonyldiimidazolem s p-aminosalicylovou kyselinou v prostředí dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla. Získané sloučeniny byly testovány in vitro pro zjištění jejich antimykobakteriální aktivity proti M. tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis H37Ra a čtyřem dalším mykobakteriálním kmenům. Připravené sloučeniny byly dále...
|
|
|
Deriváty kombinující fragment pyrazinamidu a 4-aminosalicylové kyseliny jako antimykobakteriální sloučeniny
Šlechta, Petr ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Řešitel: Petr Šlechta Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: MSc. Ghada Basem Bouz, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty kombinující fragment pyrazinamidu a 4-aminosalicylové kyseliny jako antimykobakteriální sloučeniny Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) je tuberkulóza (TB) celosvětově hlavní příčinou úmrtí na infekční onemocnění způsobené jedním infekčním agens a počet případů s lékově rezistentní TB se neustále zvyšuje. Tyto faktory vytvářejí urgentní potřebu vývoje nových, účinnějších antituberkulotik. Z těchto důvodů v této práci prezentujeme design, syntézu a antimikrobiální zhodnocení série hybridních sloučenin, kombinujících různé deriváty pyrazinamidu a p-aminosalicylové kyseliny, jako potencionálních antituberkulotických léčiv. Sloučeniny byly připraveny reakcí různých derivátů pyrazin-2-karboxylové kyseliny, po její aktivaci 1,1'-karbonyldiimidazolem s p-aminosalicylovou kyselinou v prostředí dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla. Získané sloučeniny byly testovány in vitro pro zjištění jejich antimykobakteriální aktivity proti M. tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis H37Ra a čtyřem dalším mykobakteriálním kmenům. Připravené sloučeniny byly dále...
|
|
|
Compounds combining pyrazinamide and 4-aminobenzoic acid fragments as potential antituberculars
Žecová, Jana ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chémie a farmaceutické analýzy Riešiteľ: Jana Žecová Vedúci diplomovej práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Názov diplomovej práce: Zlúčeniny kombinujúce fragment pyrazínamidu a 4-aminobenzoovej kyseliny ako potencionálne antituberkulotiká Tuberkulóza je závažné infekčné ochorenie, ktoré po storočia sužuje ľudskú svetovú populáciu. Jej stále zastúpenie v rebríčku najsmrteľnejších ochorení, rovnako tak ako výskyt foriem rezistentných na terapiu, naďalej vyžaduje seriózny prístup k tejto problematike a nájdení nových terapeutických možností. V škále liečiv súčasné terapie TBC sa vyskytujú dve látky, PZA a PAS. Pyrazínamid je liečivo 1. línie, jeho derivátmi sa roky zaoberá výskum na Katedre farmaceutickej chémie a farmaceutickej analýzy. Štruktúrne podobná 4-aminobenzoovej kyseline, PAS je antituberkulotikom 2. línie, ktoré sa po rokoch znovu stáva aktuálnym v liečbe rezistentných foriem M. tbc. Táto diplomová práca sa zaoberá možnosťami využitia zlúčenín zložených z fragmentu PZA a 4-aminobenzoovej kyseliny ako potencionálnych antituberkulotík. Práca naďalej zhodnocuje vplyv fragmentu PAS v derivátoch pripravovaných s antimykobakteriálnym účelom. Teoretická časť práce popisuje súčasný svetový stav tuberkulózy, jej...
|
|
|
Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky
Martinková, Martina ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Kučerová, Marta (oponent)
Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Pracoviště: Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Diplomant: Martina Čečetková Vedoucí práce: PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty pyrazinamidu jako potenciální antimikrobní látky Dokonce i ve 21. století představuje tuberkulóza stále vážné globální ohrožení. Patří mezi jednu z deseti nejčastějších příčin úmrtí. Nejvíce zatěžuje rozvojové země, ale celosvětově je touto nemocí nakažena až 1/3 obyvatelstva. Díky neefektivní terapii tuberkulózy v rozvojových zemích narůstá prevalence tuberkulózy, která již nereaguje na zavedenou léčbu. Je potřeba vyvíjet nová léčiva, která budou účinná proti multirezistentní tuberkulóze a tak zabrání dalšímu šíření nemoci. Předlohou pro sérii sloučenin připravených v rámci této diplomové práce je 6- chlor-N-(4-(4-fluorfenyl)thiazol-2-yl)pyrazin-2-karboxamid, jehož struktura vychází z antituberkulotika 1. linie pyrazinamidu a fragmentu 4-arylthiazol-2-aminu, u kterého byla dříve popsána antimykobakteriální aktivita. Předlohová sloučenina vykazuje vysokou účinnost proti M. tuberculosis popsanou MIC = 0,78 µg/mL a nízkou cytotoxicitu. Cílem této práce bylo zjistit vliv substituce chloru v poloze 6 pyrazinového kruhu za alkylaminový zbytek. Jako potenciální cíl těchto sloučenin...
|
|
|
Deriváty kombinující fragment pyrazinamidu a 4-aminosalicylové kyseliny jako antimykobakteriální sloučeniny
Šlechta, Petr ; Zitko, Jan (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické chemie a farmaceutické analýzy Řešitel: Petr Šlechta Vedoucí diplomové práce: doc. PharmDr. Jan Zitko, Ph.D. Konzultant: MSc. Ghada Basem Bouz, Ph.D. Název diplomové práce: Deriváty kombinující fragment pyrazinamidu a 4-aminosalicylové kyseliny jako antimykobakteriální sloučeniny Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) je tuberkulóza (TB) celosvětově hlavní příčinou úmrtí na infekční onemocnění způsobené jedním infekčním agens a počet případů s lékově rezistentní TB se neustále zvyšuje. Tyto faktory vytvářejí urgentní potřebu vývoje nových, účinnějších antituberkulotik. Z těchto důvodů v této práci prezentujeme design, syntézu a antimikrobiální zhodnocení série hybridních sloučenin, kombinujících různé deriváty pyrazinamidu a p-aminosalicylové kyseliny, jako potencionálních antituberkulotických léčiv. Sloučeniny byly připraveny reakcí různých derivátů pyrazin-2-karboxylové kyseliny, po její aktivaci 1,1'-karbonyldiimidazolem s p-aminosalicylovou kyselinou v prostředí dimethylsulfoxidu jako rozpouštědla. Získané sloučeniny byly testovány in vitro pro zjištění jejich antimykobakteriální aktivity proti M. tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis H37Ra a čtyřem dalším mykobakteriálním kmenům. Připravené sloučeniny byly dále...
|
host ::
RSS.