|
|
Molecular mechanisms of Wip1 phosphatase function in DNA damage response
Štorchová, Radka ; Macůrek, Libor (vedoucí práce) ; Fajkus, Jiří (oponent) ; Líčeníková Hořejší, Zuzana (oponent)
Lidské buňky jsou neustále vystaveny různým faktorům, které způsobují poškození DNA a aktivují odpověď na poškození DNA (DDR). V závislosti na závažnosti poškození DNA může DDR napomáhat dočasnému zastavení cyklu buněk (kontrolní bod buněčného cyklu, "checkpoint"), trvalému zastavení růstu (senescence) nebo programované buněčné smrti (apoptóze). Signál DDR je regulován kaskádou post-translačních modifikací, kde klíčovými mediátory jsou fosfoproteinové kinázy ATM, ATR a DNA-PK. Fosfatáza Wip1 (kódovaná genem PPM1D) hraje důležitou roli v ukončení DDR fosforylací mnoha cílů těchto kináz. V této práci jsme zkoumali funkce PPM1D nezávislé na kontrolních bodech buněčného cyklu v buňkách a popsali jsme několik nových substrátů. Zjistili jsme, že PPM1D interaguje se shelterinovým komplexem a nachází se na telomerách. PPM1D desfosforyluje shelterinový protein TRF2 na S410. Fosforylace TRF2 na S410 zvyšovala jeho interakci s TIN2, což nepřímo zvyšovalo množství TPP1 na telomerách. Buňky s overexpresí PPM1D měly zvýšený počet telomerických fúzí. Tato zjištění mohou být velmi důležitá pro některé typy rakoviny, zvláště ty, které vykazují vysoké hladiny PPM1D nebo obsahují mutace v C-konci PPM1D. Pro ověření publikovaných, a detekci možných nových, substrátů PPM1D jsme vyvinuli novou metodu, využívající...
|
host ::
RSS.