|
|
Design, Synthesis, and Application of Novel Bifunctional (Thio)urea Organocatalysts Derived from Saccharides & Catalytic Asymmetric C−H Arylation of (η6-Arene)Chromium Complexes
Gergelitsová, Ivana ; Veselý, Jan (vedoucí práce) ; Sedlák, Miloš (oponent) ; Urban, Milan (oponent)
Tato disertační práce se v první části zabývá návrhem, přípravou, evaluací a využitím nových bifunkčních (thio)močovinových organokatalyzátorů odvozených od sacharidů. Kombinace (thio)močoviny (donoru vodíkové vazby) a Lewisovy báze na chirálním nosiči (např. 1,2-trans- cyclohexanu, chininových alkaloidech, 1,1'-binaftalenu) se v návrhu bifunkčních organo- katalyzátorů stala oblíbeným motivem. Dosud byla syntéze organokatalyzátorů, používajících jako chirální nosič sacharidy, věnována pouze omezená pozornost. Sacharidy jsou snadno dostupné v několika diastereomerních formách, a navíc nabízejí možnost změny sterických a elektronických vlastností a rozpustnosti skrze změnu O-substituentů. Byly navrženy tři typy nových organokatalyzátorů odvozených od sacharidů: C2-symetrické thiomočoviny/terciární aminy odvozené pouze od 2-amino-2-deoxy sacharidů, thiomočoviny/primární aminy tvořené pentopyranosovým a cyclohexanovým skeletem a (thio)močoviny/terciární fosfiny obsahující sacharidovou a α-aminokyselinovou jednotku. Sacharidová jednotka katalyzátorů prvního typu nese obě funkční skupiny a je tak jediným prvkem, který plně určuje stereoselektivitu. Takový přístup je v organokatalýze ojedinělý, jelikož naprostá většina organokatalyzátorů odvozených od sacharidů využívá sacharidovou jednotku pouze jako...
|
|
|
Synthesis and structure-antimycobacterial activity relationship study of dinitrobenzylsulfanyl heteroaromates
Karabanovich, Galina ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Zimčík, Petr (oponent) ; Sedlák, Miloš (oponent)
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická Fakulta v Hradci Králové Katedra anorganické a organické chemie Řešitel: Ing. Galina Karabanovich Školitel: Prof. PharmDr. Alexandr Hrabálek, CSc. Konzultant: PharmDr. Jaroslav Roh, Ph.D. Název disertační práce: Syntéza a studium vztahů mezi strukturou a antimykobakteriální aktivitou dinitrobenzylsulfanyl heteroaromátů Cíle této práce spočívají v designu a syntéze nových heteroaromatických sloučenin vykazujících vysokou a selektivní antimykobakteriální aktivitu a ve studiu vztahů mezi strukturou těchto látek a jejich antimykobakteriální účinností. V úvodu práce je shrnuta historie studia tuberkulózy (TB) a vývoje antituberkulotických léčiv, hledání vhodné terapie pro její léčbu a etiologie hlavního původce Mycobacterium tuberculosis (M.tb). Dále je v úvodu popsán současný stav epidemie TB a nové možnosti v její léčbě. Další kapitola je věnována struktuře mykobakteriální buněčné stěny, důležitého a charakteristického strukturálního rysu mykobakterií, díky které jsou mykobakterie vysoce odolné vůči vnějším vlivům a která je nezbytná pro růst a přežití M.tb. v organismu hostitele. Syntéza cílových látek, strategie prováděných strukturálních změn a výsledky antimykobakteriálních hodnocení připravených látek jsou popsány v kapitole 7. V rámci této práce byly...
|
|
|
Enantioselektivní reakce katalyzované chiralními heterocyklickými sloučeninami
Vlašaná, Klára ; Kotora, Martin (vedoucí práce) ; Starý, Ivo (oponent) ; Sedlák, Miloš (oponent)
Chirální bypiridin-N,N'-dioxidy, patřící do skupiny silných Lewisových bází, jsou využívány jako katalyzátory enantioselektivních reakcí jako např. allylace, otevírání epoxidů nebo konjugovaná adice, ve kterých vyvolávají vysokou asymetrickou indukci. Připravené bis(tetrahydroisochinolin)-N,N'-dioxidy (R,Rax,R)-1, (R,Sax,R)-1, (Rax,R)-2 a (Sax,R)-2 katalyzovaly enantioselektivní allylaci α,β-nenasycených aldehydů a dienalů allyltrichlorsilanem s vysokou katalytickou aktivitou i asymetrickou indukcí (až 96 % pro α,β- nenasycené aldehydy;1 až 98 % pro dienaly) (Schéma 1). Klíčovou roli zde hrály jak volba rozpouštědla jakožto reakčního média,2,3 tak substituce v α-poloze aldehydů. Katalytická aktivita (R,Rax,R)-1 a (R,Sax,R)-1 byla testována také při asymetrickém otevírání meso-epoxidů pomocí tetrachlorsilanu, kdy enantioselektivita dosahovala hodnoty až 69 % (Schéma 2). N N O O O O 1 N N O O O 2 Schéma 1 SiCl3 R OH R H O -78 / -40 řC, 1-22 h ∗ + kat. 1, 2 (1 mol%) až 98 % ee R = R'CH=CH- = R'CH=C(Me)- = R'CH=CH-CH=CH- = R'CH=CH-CH=C(Me)- Schéma 2 1) Vlašaná, K.; Hrdina, R.; Valterová, I.; Kotora, M. Eur. J. Org. Chem. 2010, 7040. 2) Kadlčíková A., Hrdina R., Valterová I., Kotora M.: Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1279. 3) Hrdina, R.; Opekar, F.; Roithová, J.; Kotora, M. Chem. Commun. 2009, 2314. 4)...
|
|
|
Ceramides and Dimethylamino Acid Derivatives as Skin Barrier Modulators
Novotný, Jakub ; Vávrová, Kateřina (vedoucí práce) ; Sedlák, Miloš (oponent) ; Doležal, Pavel (oponent)
Souhrn Tato práce si klade za cíl přispět k porozumění chování kožních ceramidů a akcelerantů transdermální penetrace založených na esterech dimethylaminokyselin. Zabývá se také vztahem mezi strukturou a účinkem těchto látek. První dvě kapitoly poskytují teoretický základ pro pochopení složení a funkce stratum corneum, která představuje hlavní bariéru pro průnik léčiv a dalších exogenních látek do organismu, a principů transdermálního podání léčiv. Experimentální práce je prezentována ve formě samostatných publikací v kapitolách tři až pět. Kapitola 1 se zabývá transdermálním podáním léčiv, poukazuje na jeho výhody a limitace. Hlavní pozornost je věnována akcelerantům transdermální penetrace - látkám, které umožňují dočasně snížit bariérové vlastnosti kůže a zajistit dostatečné koncentrace léčivé látky nutné pro lokální či systémový účinek. Akceleranty jsou zde popsány s hlavním důrazem na vlastnosti, chemickou strukturu a mechanismus účinku. Druhá kapitola přináší informace o specifickém složení lipidické matrix stratum corneum. Ceramidy, komplexní skupina lipidů, tvoří hlavní část této intercelulární bariéry pro průnik látek do organismu. Se sníženými hladinami ceramidů jsou spjata závažná kožní onemocnění jako psoriáza či atopická dermatitida. Aplikací ceramidů či jejich analogů může být výrazně zlepšen...
|
|
|
Izosterní analogy transkarbamů, syntéza, vlastnosti a biologická aktivita
Holas, Tomáš ; Hrabálek, Alexandr (vedoucí práce) ; Sedlák, Miloš (oponent) ; Beneš, Luděk (oponent)
Souhrn Stěžejní řešenou problematikou této práce byla syntéza a testování izosterních analogů T12. V rámci této disertační práce bylo připraveno celkem 76 látek, které nebyly dosud v literatuře popsány. Z tohoto množství bylo 28 látek testováno jako akceleranty transdermální permeace. Struktura připravených látek byla potvrzena FTIR, 1 H NMR a 13 C NMR spektry. Čistota výsledných solí karbamových kyselin byla ověřena CHN analýzou. Akcelerační aktivita byla vzhledem k zjištěným výsledkům, časové a finanční náročnosti testována pouze u vybraných látek. Bylo provedeno více než 400 permeací a vyhodnoceno přes 3000 HPLC chromatogramů. Z permeačních studií byl ve středně lipofilním vehikulu zjištěn vztah mezi strukturou a účinkem testovaných látek. Transdermální akcelerační aktivita látek z donorového média 60% propylenglykolu je v následujícím pořadí: ester karbonát keton ≥ amid = karbamát = alkan. Byly získány další důkazy potvrzující navržený mechanismus účinku T12 spočívající v uvolnění CO2 ve stratum coreum.
|
host ::
RSS.