|
|
ADP-ribosylation in ARH3-deficient cells and its impact on cellular functions
Kuttichová, Barbora ; Hanzlíková, Hana (vedoucí práce) ; Valihrach, Lukáš (oponent)
ADP-ribosylace je běžná postranslační modifikace, která reguluje různé buněčné procesy, včetně oprav poškozené DNA. Tento proces je katalyzován poly-ADP-ribóza polymerázami (PARP) a zahrnuje přenos ADP-ribózových jednotek z redoxního kofaktoru NAD+ na proteiny, včetně histonů. Pro udržení buněčné homeostázy musí být řetězce ADP- ribózy rychle odbourávány ADP-ribosyl glykohydrolázami. Ačkoliv je poly-ADP-ribóza glykohydroláza (PARG) vysoce účinná, nedokáže odštěpit poslední ADP-ribózovou jednotku. Proto se na odstranění terminální mono-ADP-ribózy podílejí dvě glykohydrolázy TARG1 a ARH3. Tento proces odstranění je nezbytný, protože umožňuje přístup opravných faktorů na poškozené místo DNA. Hlavním cílem této práce je charakterizovat buňky získané od pacientů s homozygotními mutacemi ARH3 a vyvinout vhodné nástroje pro lepší pochopení molekulárního mechanismu, kterým mutace ARH3 ovlivňují ADP-ribosylaci, a jak přispívají ke vzniku souvisejícího neurologického onemocnění. Za tímto účelem jsem měřila hladiny proteinu ARH3 a detekovala zvýšenou mono-ADP-ribosylaci ve fibroblastech získaných od pacientů s mutací v ARH3. Dále jsem hodnotila citlivost těchto buněk k různým inhibitorům PARP, které mají potenciál pro terapeutickou léčbu. Pro získání hlubšího vhledu do toho, jak přesně dysregulovaná...
|
host ::
RSS.